隨著科學家們在癌癥療法領域研究的滲入，不斷有新型癌癥組合性療法被開發，本文中，小編就對近期科學家們在該領域的研究進展進行整理，分享給大家!

        【1】Nature：中荷科學家聯手揭示樂伐替尼和吉非替尼組合治療可克服肝癌對樂伐替尼的耐藥性

        doi：10.1038/s41586-021-03741-7

        肝癌是全世界最常見的癌癥類型之一，在中國尤其常見。肝癌在西方相對罕見，盡管某些生活方式因素導致其發生率增加。然而，在非洲和亞洲，主要由乙型肝炎和丙型肝炎導致的肝癌是一個主要問題，世界上與肝癌有關的死亡有一半發生在中國。在一項新的研究中，來自中國上海交通大學醫學院、上海東方肝膽外科醫院和荷蘭癌癥研究所的研究人員通過進行針對激酶組(kinome)的CRISPR/Cas9基因篩選，發現如果將一種肝癌藥物樂伐替尼(lenvatinib)與第二種藥物聯合使用，可以阻止肝癌對這種肝癌藥物不敏感。相關研究結果于2021年7月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”。

        越來越多的癌癥藥物---所謂的靶向藥物---抑制了癌細胞中DNA錯誤的影響。不幸的是，癌細胞往往對這些藥物產生抵抗力(即耐藥性)。然后它們繼續通過細胞內的另一種信號途徑進行分裂。這些作者通過使用CRISPR/Cas9等遺傳技術逐一阻斷所有途徑，暴露了癌細胞中的這些途徑。

        Bernards在2021年首次發現了其中的一條途徑。他想知道為什么一種特定的藥物對特定類型的難治性結腸癌毫無作用，而對攜帶完全相同的DNA突變的黑色素瘤卻效果良好。他隨后發現，將第一種藥物與第二種藥物結合起來可以阻斷這一途徑，這是一個革命性的發現，它導致了一種延長生命的組合療法，現在已在全球范圍內使用。它還導致人們尋找其他替代信號途徑以及針對其他類型癌癥的新組合療法。

        【2】Nat Cancer：一種新型組合性療法或有望幫助治療急性髓性白血病

        doi：10.1038/s43018-021-00177-w

        侵襲性對療法耐藥的難治性急性髓性白血病(AML)患者的預后結果往往較差。近日，一篇發表在國際雜志Nature Cancer上題為“Combined inhibition of XIAP and BCL2 drives maximal therapeutic efficacy in genetically diverse aggressive acute myeloid leukemia”的研究報告中，來自日本理化學研究所等機構的科學家們通過研究對白血病細胞進行詳細的分析開發出了一種新型藥物組合或能幫助潛在治療急性髓性白血病。

        急性髓性白血病是一種骨髓和血液的癌癥，如果不進行治療的話患者的病情就會快速發展并在數周或數月內導致患者死亡;盡管治療該疾病有多種療法，但目前針對這種侵襲性且對療法耐受性的急性髓性白血病的臨床效果仍然不佳。為了尋找攻擊這種疾病的新方法，本文中，研究人員將正常血液干細胞中的基因表達特征與急性髓性白血病患者機體的白血病起始細胞中的基因表達情況進行了對比，研究者Ishikawa解釋道，通過檢查個別患者機體中所存在的突變，我們或許能為臨床醫生提供相關信息來告知其哪些分子能被靶向作用來消除白血病細胞。

        隨后研究人員分析了126名患者的樣本，這些患者均來自預后不佳的病例，結果他們發現了多種參與細胞存活和增殖的通路，相比非癌變對照組而言，這些通路在急性髓性白血病患者體內細胞中的基因表現較為活躍，這就表明，在大多數急性髓性白血病患者中，常見的信號通路和調節性網絡或能被治療性靶向作用，即使該疾病的特定遺傳基礎在不同患者中并不相同。

        【3】2021ASCO：新型組合性免疫療法或有望治療黑色素瘤及其它人類癌癥!

        新聞閱讀：New immunotherapy drug effective for melanoma， other cancers

        近日，在2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，來自澳大利亞悉尼大學的研究人員將會公布其RELATIVITY-047試驗研究結果，該臨床試驗中，研究人員發現，一種新型的免疫檢查點抑制劑或能有效幫助挽救惡性黑色素瘤患者的生命，這一突破性研究或有望擴展到其它癌癥類型的研究中去。

        Relatlimab是首個能靶向作用LAG-3的免疫療法，LAG-3在是免疫細胞中的一種特殊蛋白，其能重新振作并增強機體的抗腫瘤能力。能靶向作用CTLA-4和PD-1蛋白的免疫檢查點抑制劑在過去7年里徹底改變了惡性黑色素瘤的治療，這些療法當組合使用時能發揮最大的效用，但與此同時也會增加其療法毒性;大約50%的患者對這些療法要么沒有反應，要么就會產生耐受性，因此開發新型療法就顯得尤為重要了。

        研究者Georgina Long AO表示，靶向作用LAG-3蛋白的relatlimab療法的成功試驗使其成為了一種拯救所有黑色素瘤患者的關鍵新型武器;這種藥物能為研究人員提供第三種免疫檢查點抑制劑從而被添加到治療混合制劑中，這或許就是全球各地黑色素瘤患者生存與否的區別了。免疫療法能通過利用宿主機體自身的免疫系統來抵御癌細胞，而擁有第三種免疫檢查點抑制劑意味著研究人煙能在拯救50%對當前療法無反應的惡性黑色素瘤患者方面取得巨大進展。

        魯索替尼和標準療法藥物組合在治療CRLF2重排的Ph樣ALL上的組合性療效。

        【4】Leukemia：新型藥物組合或有望有效治療高風險的白血病

        doi：10.1038/s41375-021-01248-8

        費城染色體樣急性淋巴細胞白血病(Ph樣ALL)是一種高風險的白血病亞型，其復發率高且患者預后較差;影響JAK-STAT信號通路組分的激活性突變發生在大多數Ph樣ALL病例中，JAK抑制劑的使用代表了一種潛在的Ph樣ALL治療性手段，盡管研究人員發現，CRLF2重排的Ph樣ALL在臨床前對單一制劑JAK抑制劑的反應較差。日前，一篇發表在國際雜志Leukemia上題為“Combination efficacy of ruxolitinib with standard-of-care drugs in CRLF2-rearranged Ph-like acute lymphoblastic leukemia”的研究報告中，來自新南威爾士大學兒童癌癥研究中心等機構的科學家們通過研究或有望開發出治療Ph樣ALL的新型療法。

        Ph樣ALL不斷惡性進展且經常會對標準療法產生一定的耐受性;當使用單一制劑治療時，攜帶名為CRLF2r遺傳突變的Ph樣ALL患者對激酶抑制劑的反應往往較差，于是研究人員一直在調查分析當激酶抑制劑與其它制劑聯合使用時是否能夠更加有效發揮治療疾病的作用。

        文章中，研究人員測試了5000多種藥物與激酶抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)的組合，結果發現，魯索替尼能與多種常用的抗癌藥物協同作用，其中最有效的藥物是糖皮質激素、拓撲異構酶I和II抑制劑、微管靶向藥和抗代謝藥物等。Richard Lock教授表示，目前我們迫切需要開發治療高風險ALL的新型療法，本文研究結果給了我們很大谷物，目前我們正在開發一種有效的方法來治療某些癌癥患兒。

        【5】Front Immunol：一種新型的抗體-藥物組合性策略或有望幫助治療白血病等多種人類癌癥

        doi：10.3389/fimmu.2021.618081

        由于造血祖細胞能夠供應大量血細胞，針對造血祖細胞的治療性策略對于消除不想要的血細胞(比如白細胞和引發疾病的免疫細胞)往往能產生潛在的好處;然而，由于其擁有多能性，因此靶向作用這些細胞或會損害多種細胞系的產生，并導致嚴重的副作用，比如貧血及增加機體對感染的易感性;為了最大限度地減少這些副作用，研究人員就需要識別出能夠產生特定細胞系的單潛能祖細胞，單核細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞在炎性疾病和腫瘤發生過程中扮演著非常關鍵的角色。

        慢性粒單核細胞白血病(CMML，chronic myelomonocytic leukemia)是一種因單核細胞及其祖細胞過量產生而誘發的一種惡性血液腫瘤，其通常是由造血干祖細胞(HSPCs)的基因突變發展而來;白血病實際上是一種骨髓中造血細胞所誘發的癌癥類型。近日，一篇刊登在國際雜志Frontiers in Immunology上題為“An Antibody-Drug Conjugate That Selectively Targets Human Monocyte Progenitors for Anti-Cancer Therapy”的研究報告中，來自東京醫科牙科大學等機構的科學家們通過研究描述了一種能抵御慢性粒單核細胞白血病的巧妙策略，即開發出了一種新型抗體-藥物偶聯物(ADC，antibody-drug conjugate)，其中包含有與抗體相連接的毒性藥物負荷，這種新型策略能夠選擇性地靶向作用特殊的細胞系，從而從源頭阻斷惡性細胞的增殖。

        【6】Science子刊：聯合使用低劑量放療和免疫治療可根除小鼠體內的轉移性癌癥

        doi：10.1126/scitranslmed.abb3631

        更多并不一定意味著更好，比如在癌癥治療中。在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學醫學院和威斯康星大學麥迪遜分校的研究人員發現組合使用靶向放射性核素療法(targeted radionuclide therapy)和免疫療法能夠顯著提高小鼠體內轉移性癌癥的根除率，即便在放療劑量太低而無法徹底摧毀癌癥的情況下，也是如此。相關研究結果發表在2021年7月14日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade”。

        研究者Ravi Patel醫學博士說，“我們很興奮---在如此低的放射劑量下，我們沒有想到反應會如此積極。在臨床試驗中，我們傾向于使用最大耐受劑量，我們的想法是，放療可以殺死癌癥，我們給的劑量越多越好。但在這項研究中，我們的概念是不同的---我們不是要用放療來摧毀腫瘤。我們試圖觸發免疫系統來殺死癌癥。”

        免疫療法通過幫助患者的免疫系統對抗癌癥，徹底引發了癌癥治療變革。但是一些患者對目前的免疫療法產生了抵抗性，還有一些患者的癌癥是免疫性“冷”的腫瘤，它們逃避或抑制了患者對所患癌癥的免疫反應。在這些情況下，腫瘤學家已發現，體外放射治療(external beam radiotherapy， EBRT)---將患者置于精心校準的機器中，將一束放射線直接對準他們的腫瘤---可以幫助將“冷”的或者說抵抗抗性的腫瘤變成“熱”腫瘤，使免疫療法的治療效果更好。

        在基于TMZ的化療期間EZH2在癌癥干細胞腔室中的表達會增加。

        【7】Brain：一種免疫抑制性藥物聯合化療手段或能有效治療膠質母細胞瘤

        doi：10.1093/brain/awab020

        膠質母細胞瘤是一種原發性腦癌，其復發率近乎100%，當這種癌癥復發時，腫瘤就會對所有常規療法產生耐受性，正因為如此，膠質母細胞瘤患者的5年存活率極低;引發這種高復發率的主要驅動因素就是膠質母細胞瘤細胞能適應腫瘤微環境中復雜的變化。近日，一篇發表在國際雜志Brain上題為“De novo purine biosynthesis is a major driver of chemoresistance in glioblastoma”的研究報告中，來自美國西北大學等機構的科學家們通過研究發現，一種用于預防器官移植患者排斥反應的藥物或能幫助降低膠質母細胞瘤的化療耐受性。

        研究者表示，這種藥物能預防膠質母細胞瘤利用分子可塑性來躲避化學療法的攻擊，目前他們正在研究試圖將本文研究成果轉化到臨床應用中去。Atique Ahmed教授說道，這些癌細胞擁有較強的適應性，而且這也是其能抵御當前療法的原因之一;目前我們正在對已經批準的藥物進行重新定向，并在加速臨床應用。膠質母細胞患者通常在診斷后預期壽命很短，而且目前的標準護理手段包括手術切除病灶和放化療等。治療膠質母細胞瘤最有效的化療藥物是替莫唑胺(temozolomide)，其能破壞癌細胞中的嘌呤分子，而嘌呤對于DNA的合成必不可少，因此試圖利用“壞”嘌呤的細胞最終就會發生死亡。據研究者介紹，膠質母細胞瘤具有較強的適應性，這或許就能使其積累對療法的耐受性。

        研究者發現，膠質母細胞瘤細胞能夠基于其微環境而在分子水平上獲得不同的形式和形狀，一旦其獲得耐受性，癌細胞就會復發而且極具侵襲性和攻擊性。本文研究中，研究者Ahmed及其同事分析了利用替莫唑胺治療的膠質母細胞瘤的表觀遺傳學特性，結果發現在療法治療期間有些特殊基因能被調節，其中一種能被調節的基因就是ARL13B，該基因因其在纖毛中的作用而著名，在這種情況下，該基因就能幫助癌細胞處理自身的嘌呤，并阻斷受污染的嘌呤傷害癌細胞。

        【8】PNAS：雌激素受體激動劑或能聯合雄激素剝奪療法有效治療難治性前列腺癌

        doi：10.1073/pnas.2011269118

        前列腺癌是男性第二大高發癌癥，也是引發男性癌癥死亡的第五大原因，2018年全球就有130萬新發病例以及359，000例死亡病例;雄激素剝奪療法(ADT， Androgen deprivation therapy)是針對晚期或轉移性前列腺癌(pCa)的標準化治療手段，ADT是利用促黃體激素釋放激素激動劑或拮抗劑來誘發男性機體實現化學去勢。盡管ADT短期內治療非常有效，但三分之一的前列腺癌仍然會對該療法產生一定的耐受性，這種現象被稱之為去勢難治性前列腺癌(CRPC，castration-resistant prostate cancer)，這一機制要么會恢復雄激素受體的信號活性，要么就會促進雄激素的獨立性。

        雄激素合成抑制劑醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)能靶向作用腎上腺來抑制腎上腺和腫瘤自身內部中脫氫表雄酮(DHEA，dehydroepian-drosterone )的合成，同時恩雜魯胺(Enzalutamide)又能作為雄激素受體的阻斷劑;然而，盡管這些療法都能夠增加致死性前列腺癌患者的生存率，但其有效性往往是暫時的，因此研究人員就迫切需要尋找針對前列腺癌的新型藥物作用靶點。日前，一篇發表在國際雜志PNAS上題為“Estrogen receptor β and treatment with a phytoestrogen are associated with inhibition of nuclear translocation of EGFR in the prostate”的研究報告中，來自休斯頓大學等機構的科學家們通過研究發現，雌激素受體β(ERβ，estrogen receptorβ)激動劑或能聯合ADT作為一種新型有效的前列腺癌治療性手段。

        【9】NEJM：重磅!一種新型安全有效的口服組合性療法有望根治子宮肌瘤!

        doi：10.1056/NEJMoa2008283

        子宮肌瘤(uterine fibroids)是育齡婦女，特別是有色人種女性經期大量出血及疼痛的常見原因;據統計，僅在美國每年就有340億美元的醫療費用與治療女性子宮肌瘤相關，目前治療子宮肌瘤除了手術外幾乎沒有其它更好的治療選擇。近日，一篇刊登在國際雜志New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自芝加哥大學醫學中心等機構的科學家們通過研究開發了一種日常的口服藥物組合療法，其或能可靠、安全且有效地用于子宮肌瘤的長期治療;這種新型療法或填補了長期以來子宮肌瘤除了手術治療外療法的空白。

        此前研究人員進行了一項3期臨床試驗來分析這種組合性療法relugolix的作用效果，這種GnRH拮抗劑藥物療法能夠抑制女性機體中雌激素和孕激素的產生，這兩種激素會誘發子宮肌瘤的生長;當剔除這兩種激素后，患者的疾病癥狀會得到顯著改善。然而，此前研究結果證實，僅利用relugolix或會誘發患者出現一系列因雌激素缺失所誘發的更年期癥狀，比如潮熱、盜汗、骨密度下降等。

        【10】Gastroenterology：在疾病早期階段應用免疫療法和化療組合性療法或能更有效地治療胃癌患者

        doi：10.1053/j.gastro.2020.10.036

        日前，一項刊登在國際雜志Gastroenterology上的研究報告中，來自哥倫比亞大學Irving醫學中心等機構的科學家們通過對小鼠進行研究表明，在疾病早期階段，將免疫療法與標準化療相結合或能更加有效地治療胃癌。

        研究者Woosook Kim說道，晚期胃癌患者的治療選擇往往非常有限，很多胃癌患者并不適合利用手術切除的方式進行治療，而患者對放療或化療治療的反應率又較低;許多類型癌癥會表達出特殊蛋白來抑制宿主機體免疫細胞對腫瘤的攻擊作用，而免疫療法能阻斷這些特殊蛋白的功能，從而釋放免疫細胞的功能;能阻斷PD1和PDL1蛋白的免疫療法被批準用來治療晚期胃癌患者，而這種免疫療法也能作為繼化療后的二線或三線治療手段，但患者的反應率往往較低;為了更好地理解為何免疫療法并不能有效治療惡性胃癌，研究人員通過對胃癌小鼠模型進行研究密切觀察了小鼠機體腫瘤周圍的微環境特性。

        他們發現，晚期胃癌小鼠機體中存在大量髓系來源抑制細胞(MDSCs，myeloid-derived suppressor cells)，其能夠表達PDL1蛋白，而這似乎能幫助癌細胞有效擊敗免疫療法的攻擊;當給予惡性腫瘤小鼠免疫療法進行治療時，癌癥或許并不會受到影響，而在腫瘤形成以及MDSCs積累之前，在小鼠疾病早期階段應用免疫療法或許能有效減緩癌癥的進展，同時將免疫療法與標準化療結合或能促進腫瘤萎縮，因為化療手段能殺滅很多MDSCs。