RHBDF1促進AP-1激活的內皮-間質轉化在腫瘤纖維化間質形成中的作用
越來越多的證據表明，人菱形家族-1基因(RHBDF1)在腫瘤炎癥和缺氧微環境的調節中起重要作用。作者在此報道了RHBDF1在轉錄因子AP-1激活中的分子機制的發現，AP-1是調節纖維化間質形成的主要因素，是腫瘤內炎癥狀態下癌相關成纖維細胞(CAF)聚集和增殖的結果。有趣的是，某些CAF被發現來源于不穩定的血管系統，這一過程被稱為內皮-間充質轉化(Endmt)。
越來越多的證據表明，人菱形家族-1基因(RHBDF1)在腫瘤炎癥和缺氧微環境的調節中起重要作用。作者在此報道了RHBDF1在轉錄因子AP-1激活中的分子機制的發現，AP-1是調節纖維化間質形成的主要因素，是腫瘤內炎癥狀態下癌相關成纖維細胞(CAF)聚集和增殖的結果。有趣的是，某些CAF被發現來源于不穩定的血管系統，這一過程被稱為內皮-間充質轉化(Endmt)。這一過程導致血管壁的不穩定和內皮細胞的動員，以及參與纖維化間質形成的大量細胞外基質(ECM)蛋白的分泌增加。然而，EndMT在腫瘤中的分子機制仍很不清楚。
為了探討RHBDF1在調節腫瘤炎癥環境中的作用，作者在小鼠乳腺癌細胞系4T1中敲除了RHBDF1基因(R1KO)，并用這些細胞建立了BALB/c小鼠腫瘤模型。作者發現，R1KO-4T1細胞的成瘤延遲了近3周，并且R1KO荷瘤小鼠的存活時間明顯長于模擬轉染(MT)對照組。腫瘤轉移到內臟器官的程度也大大降低。然后，作者對RHBDF1基因沉默的人乳腺癌MDA-MB-231細胞進行了類似的實驗，發現與MT組相比，異種移植瘤模型的生長速度明顯減慢。然而，耐人尋味的是，培養的R1KO 4T1細胞僅表現出略低的增殖率。這表明微環境因素是導致R1KO腫瘤進展緩慢的原因。一致地發現，R1KO腫瘤表現出明顯的低氧狀態。RHBDF1基因沉默可能導致腫瘤中缺氧狀態的緩解，這一點很重要，因為缺氧是腫瘤進展的主要驅動力。
由于功能性血管系統是克服缺氧的關鍵，作者分析了RHBDF1基因表達受擾對腫瘤血管結構的影響。作者發現CD31(血管內皮標記物)和PDGFRmRNA(成纖維細胞標記物)同時出現在血管內皮細胞中，在MT腫瘤中有EndMT的特征，而在R1KO腫瘤中則沒有。此外，腫瘤切片的三維共聚焦顯微鏡圖像顯示，腫瘤附近有明顯的血管解體和大量的成纖維細胞聚集。這些發現表明，腫瘤中的EndMT可能需要一個功能性的RHBDF1基因。
綜上所述，作者的研究結果表明，一個功能性的RHBDF1基因對JNK信號通路的激活非常重要，而JNK信號通路在轉錄因子AP-1的激活中起著關鍵作用。在腫瘤模型中，AP-1激活的EndMT過程會導致血管不穩定，加劇缺氧和炎癥條件，并加速纖維化間質的生長。作者推測抑制RHBDF1基因可以促進AP-1的激活，從而減輕惡性腫瘤的缺氧和炎癥狀態，有利于腫瘤的化療或免疫治療。
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