轉錄因子—活化T細胞核因子(NFAT，nuclear factor of activated T cells)和激活蛋白1(AP-1)能互相合作來促進T細胞的效應功能，但NFAT在AP-1缺失時會施加一種T細胞低反應性(耗竭)的負反饋程序。與腫瘤的斗爭似乎是一場馬拉松，而不是短跑，對于抗癌T細胞而言，比賽的時間有時會很長以至于其會中途放棄比賽，研究人員將這種現象稱之為“T細胞耗竭”。近日，一篇發表在國際雜志Nature Immunology上題為“BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells”的研究報告中，來自La Jolla免疫研究所等機構的科學家們通過研究發現，T細胞或能被工程化修飾來清理腫瘤，同時還不屈服T細胞耗竭過程。

        研究者Patrick Hogan教授表示，我們的想法是給細胞提供一種“盔甲”來抵御細胞耗竭程序，這樣細胞就能夠進入腫瘤發揮其作用，并能可以作為記憶細胞繼續發揮用途。本文研究基于研究人員此前的研究發現，此前他們揭示了轉錄因子在誘發T細胞耗竭的細胞通路中或許扮演著關鍵角色，本文研究結果非常重要，因為即使使用最前沿的癌癥免疫療法，T細胞的耗竭也會持續存在;以CAR-T細胞療法為例，研究人員從癌癥患者機體中提取出T細胞，并對其基因進行改變來幫助抵御癌癥;研究人員能制造出很多這種特殊T細胞，并將其重新輸送到患者體內，而CAR-T細胞與免疫療法不同，后者的目的是激活患者機體中存在的T細胞群。

        T細胞耗竭在這兩種療法中都會出現，許多科學家曾經嘗試利用CAR-T細胞來殺滅實體瘤，但這似乎是不太可能的，因為T細胞會發生耗竭。而本文研究中，研究人員通過賦予T細胞一種抵御耗竭的能力，或許有望解決這一問題。文章中，研究人員對T細胞進行篩選來發現哪些轉錄因子能增強T細胞的效應子程序，該程序是準備T細胞殺滅癌細胞的關鍵步驟。這一篩選幫助研究人員發現了BATF轉錄因子，其能與IRF4轉錄因子合作對抗T細胞耗竭程序。

        在小鼠黑色素瘤和結直腸癌腫瘤模型中，改變CAR-T細胞來過表達BATF或許就能清除腫瘤，但并不會促進T細胞耗竭;這樣一來，CAR-T細胞就能有效抵御實體瘤了。因此BATF能和IRF4很好地合作來使T細胞變得更好。進一步研究后，研究者發現，雖然IRF4非常重要，但其并不應該過表達到與BATF一樣的程度，為了達到最大的效果，BATF的過表達量是正常細胞的20倍作用。

        異位表達bZIP轉錄因子的CAR-T細胞的抗腫瘤效應。

        讓研究人員非常振奮人心的是，一些改變的T細胞也會堅持下來成為記憶T細胞，這一點就非常重要了，因為T細胞的耗竭通常會阻止T細胞對復發性癌癥產生強烈的記憶反應;研究者Edahi Gonzalez-Avalos表示，我們不僅僅是增加T細胞抵御耗竭的額能力，而是增加細胞抵御腫瘤的能力，我們認為，過表達BATF或許能作為一種策略來改善CAR-T療法的效率，并能幫助解決一些難以治療的癌癥類型，比如胰腺導管腺癌等;這些類型的癌癥被稱為免疫學上的“冷腫瘤”，因為其不會引發機體免疫系統出現強烈的抗癌反應，即T細胞并不會與其進行斗爭。

        目前其它實驗室正在深入研究尋找能讓這些“冷腫瘤”熱起來的方法，以便其能夠吸引T細胞，本文中研究人員就提出了一種有潛力的策略，其能將這些方法與靶向轉錄因子的策略相結合來阻斷T細胞的耗竭;研究人員不一定需要一種轉基因方法來做到這一點，如果你知道想要尋找的轉錄途徑，或許一種口服的分子藥物就能完成。研究者強調，BATF只是轉錄因子中的一個，在對抗T細胞衰竭時，這些轉錄因子或許被證明非常重要。

        綜上，本文研究結果表明，BATF或許能通過使其表型和轉錄圖譜偏離T細胞耗竭并轉向增加效應子功能，從而就能夠改善CAR-T細胞的抗腫瘤反應。