科學家闡明人類常見癌基因KRAS兩種異構體在癌癥發生和進展過程中扮演的關鍵角色！
在哺乳動物中，KRAS基因座編碼著兩種蛋白異構體：KRAS4A和KRAS4B，它們只在C端通過不同的第四外顯子的選擇性剪接而不同;此前研究結果表明，盡管KRAS的表達對小鼠的發育是必不可少的，但KRAS4A異構體卻是處于消耗狀態的。KRAS是幾十年前科學家們所發現的致癌基因之一，其也是最常見的癌癥驅動基因，KRAS的突變在近乎25%的人類腫瘤中都存在，而且KRAS抑制劑的開發也是一個非常有前景的研究領域
在哺乳動物中，KRAS基因座編碼著兩種蛋白異構體：KRAS4A和KRAS4B，它們只在C端通過不同的第四外顯子的選擇性剪接而不同;此前研究結果表明，盡管KRAS的表達對小鼠的發育是必不可少的，但KRAS4A異構體卻是處于消耗狀態的。KRAS是幾十年前科學家們所發現的致癌基因之一，其也是最常見的癌癥驅動基因，KRAS的突變在近乎25%的人類腫瘤中都存在，而且KRAS抑制劑的開發也是一個非常有前景的研究領域，然而，截止到目前為止，有效的研究結果往往讓研究人員難以捉摸，直到1個月前，FDA批準了Sotorasib藥物，這才有了KRAS抑制劑藥物。
近日，一篇發表在國際雜志PNAS上題為“KRAS4A induces metastatic lung adenocarcinomas in vivo in the absence of the KRAS4B isoform”的研究報告中，來自西班牙國立癌癥中心等機構的科學家們通過研究闡明了KRAS的兩種異構體所扮演的關鍵角色。KRAS能夠編碼KRAS4A和KRAS4B兩種基因產物，其水平可以在器官和胚胎階段有所不同;當KRAS發生突變時，兩種突變體或異構體都會被激活;然而，有些研究就重點分析了僅能靶向作用KRAS4B的方法，因為其通常在腫瘤中會以高水平進行表達。
這篇研究報告中，研究人員深入揭示了KRAS4A和KRAS4B兩種異構體是如何單獨發揮作用的，而幾十年來，這兩種異構體表達的生物相關性一直困擾著研究人員。作為一個原則上的基礎研究項目，研究人員的研究就產生了令人驚訝的結果，盡管KRAS4B是癌癥中的主要形式，而KRAS4A的突變則具有致癌特性，而且其活性很高。
KRAS4A所誘導的肺癌。
研究者指出，當缺失KRAS4B的情況下，單獨的KRAS4AG12V就能在20%的個體機體中誘導肺癌和癌癥轉移，而本文研究結果表明，為了讓治療變得有效，應該針對這兩種KRAS異構體。此外，研究人員還制造了兩種遺傳工程化改造的小鼠模型，其機體缺失KRAS4B，且僅能表達KRAS4A突變體，其均攜帶或不攜帶G12V突變(KRAS4AG12V)。
此外，本文研究中研究人員還揭示了這兩種異構體在胚胎發育中所扮演的關鍵角色，其中KRAS4B或許對于個體出生后非常關鍵，如果沒有這種突變體，小鼠則會因心臟疾病而無法成長。目前研究人員正在研究KRAS相關的癌癥，其值得注意的研究案例就是通過失活動物模型機體中的RAF1激酶的表達來消除肺部腫瘤和惡性胰腺癌。綜上，針對KRAS突變腫瘤而開發的治療性策略必須考慮到對KRAS兩種蛋白異構體的抑制作用。
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