Nature子刊教你如何讓T細胞“滿血復活”，消滅癌癥
腫瘤是一種全身性的疾病，其治療過程需要長期規劃，就像一場馬拉松，但由于這場拉鋸戰對峙時間過長，導致對抗腫瘤的T細胞力不從心。因此在慢慢抗癌路上，為了能夠成為賽道上的勝者，避免出現“T細胞耗竭”現象，提高細胞的防御力勢在必行。
腫瘤是一種全身性的疾病，其治療過程需要長期規劃，就像一場馬拉松，但由于這場拉鋸戰對峙時間過長，導致對抗腫瘤的T細胞力不從心。因此在慢慢抗癌路上，為了能夠成為賽道上的勝者，避免出現“T細胞耗竭”現象，提高細胞的防御力勢在必行。
近日，拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學家們找到了解決這一難題的突破口。他們發現基本亮氨酸拉鏈的轉錄因子“BATF”與干擾素調節因子4 “IRF4”合作，能有效對抗小鼠腫瘤模型中的 T細胞耗竭現象。
相關研究以BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells為題發表于Nature Immunology雜志上。
作為人體免疫系統中最為重要的免疫細胞，T細胞在抵抗細菌病毒等外來病原體和殺傷癌細胞等方面扮演著不可或缺的重要角色。大量研究發現，CD8+T細胞的激活需要TCR-CD3復合體接受抗原提呈細胞提呈的抗原信息，同時還需多種輔助分子提供的共刺激信號，才能夠清除病原體感染的細胞和腫瘤細胞。
相反，若缺乏共刺激信號，長時間浸潤腫瘤組織中的CD8+T細胞會進入“疲憊或功能失調”狀態，從而出現免疫無能癥狀，且失去抗腫瘤的能力。因此即使是最前沿的癌癥免疫療法“CAR-T療法”，也會出現T細胞衰竭現象。
事實上，CD8+T細胞的效應與耗竭反應均由 T 細胞受體 (TCR) 信號啟動，而活化T細胞核因子(NFAT)是一類具有多向調節功能的轉錄因子，它在這兩種反應中都扮演著重要的角色。
因此，為了確定哪種轉錄因子能更有效的對抗細胞衰竭現象，科研人員將三種NFAT-AP-1 活性轉錄因子“JUN、MAFF 和 BATF”分別轉移到黑色素瘤和結直腸癌小鼠模型體內，結果發現控制CAR-T 細胞過度表達BATF 有益于消除腫瘤，且不會導致T 細胞耗竭，小鼠的長期存活率也得到明顯改善。
先前的研究表明，T細胞耗竭通常會阻止 T 細胞對復發性癌癥產生強烈的記憶反應，然而令人驚喜的是，這項最新的研究逆轉了傳統觀點，研究指出，BATF轉導的 CAR-T 細胞會在腫瘤消退后持續存在，成為同一腫瘤再次攻擊人體的保護傘。
為了更有效的對抗T細胞衰竭程序，研究人員在進一步的試驗中發現， BATF與干擾素調節因子4(IRF4)聯合使用效果更佳，眾所周知，IRF4是一種轉錄因子蛋白，其在B細胞、T細胞和巨噬細胞的功能中發揮重要的作用，經研究發現，兩者聯合使用不僅能提高T 細胞對抗疲勞的能力，還能有效提高T細胞對抗腫瘤的能力。
該研究的作者之一、拉霍亞免疫研究所(LJI)的Patrick G. Hogan表示：“細胞治療目前只在血液疾病中顯示出不凡療效，而實體瘤中的研發依舊舉步維艱。而BATF過表達法則是改善 CAR-T 療法、對抗實體瘤的一種有前景的方法。”
相關文章
評論
我要跟帖
