膽管癌(Biliary tract cancer)是人類最致命的惡性腫瘤之一，目前臨床上急需開發出新型治療手段;患者較差的預后與日益增長的疾病發病率和該病分子基礎的相關基本知識的缺乏聯系在一起，那么為何某些基因的突變僅會在機體的特定器官中引起癌癥呢?近日，一篇發表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Genetic screens identify a context-specific PI3K/p27Kip1 node driving extrahepatic biliary cancer”的研究報告中，來自慕尼黑工業大學等機構的科學家們通過研究發現，源于不同器官的細胞對癌癥驅動子的激活性突變會產生不同的敏感性，胰腺或膽管前體細胞中相同的突變會導致根本不同的結果。研究人員首次表明，組織特異性的遺傳互作是膽汁和胰腺上皮細胞對致癌基因轉化的不同敏感性的原因，而這些新發現對于后期科學家們開發更精準化的療法提供了新的思路和希望。

        在過去幾十年里，胰腺癌和膽管癌的治療并沒有太大進展，至今仍然缺乏有效的靶向性療法;大約僅有10%的患者能夠存活5年時間。研究者表示，為了發現新型療法來改善患者的預后，非常有必要理解基礎的遺傳網絡和相互作用是如何以組織特異性的方式來驅動腫瘤發生的，這或許有望未來幫助開發高精準性的分子干預措施。文章中，研究人員分析了小鼠膽管癌和胰腺癌的進展，他們將正常的癌基因PIK3CA和KRAS替換為患有與人類癌癥相同的突變版本，肝外膽管和胰腺共同前體細胞中這些癌基因的表達就會導致小鼠出現不同的結果;攜帶突變PI3K基因的小鼠主要會發展為膽管癌，而攜帶KRAS基因突變的小鼠則主要會發展為胰腺癌。

        這似乎讓研究人員出乎意料，因為這些基因在人類兩種癌癥中都會發生突變，隨后的分析結果發現了不同類型組織對致癌轉化的不同敏感性所依據的基本遺傳過程。研究者Chiara Falcomata說道，我們的研究結果朝著解決腫瘤學中最大謎團之一邁出了重要一步，那么為何特定基因的改變僅會在特定器官中誘發癌癥呢?研究人員通過對小鼠進行研究揭示了基因之間如何合作從而在不同器官中誘發癌癥;同時研究者還識別出了主要的參與者，以及其在腫瘤進展過程中發生的順序，其能將正常細胞轉變為有威脅的細胞，諸如此類研究過程或有望幫助科學家們尋找開發新型療法的潛在靶點。

        在小鼠機體中，研究人員發現了一種逐步改變的遺傳過程，其會驅動這些癌癥類型的進展，一些合作的遺傳性事件則會過度激活PI3K信號通路，從而使其轉變為癌癥;而其它事件則會干擾調節子蛋白，從而使其失去抑制癌癥進展的能力。研究者Gunter Schneider教授表示，理解不同癌癥類型中的遺傳突變或能指導未來開發更精準性的治療性決策;我們在小鼠中設計的特定基因改變的能力或能幫助研究癌癥基因的功能，并且能建立特定的癌癥亞型模型;諸如此類模型對于在進入臨床試驗前檢測抗癌藥物意義重大。

        研究者所展示的是，癌基因的功能是不同的，這取決于組織的類型以及其它哪些基因會被改變;這些癌基因需要劫持特定組織中內在的信號網絡來促進癌癥進展;有意思的是，諸如此類網絡僅存在于特定的組織類型中，其能使其更容易發生癌癥。本文而研究發現對于開發治療性干預措施意義重大;關于多種組織特異性的遺傳突變驅動癌癥進展的概念表明，沒有一個單一基因能幫助預測癌癥對特定療法的反應;未來，研究人員將會從機制上理解治療反應和抵抗力的組織特異性決定因素，從而使得醫學治療達到一個新的水平。綜上，本文研究結果揭示了PI3K信號、組織特異性的腫瘤抑制屏障和肝外膽管癌的發病機制之間的關聯，同時研究人員提出了一種新型自生肝外膽管癌的遺傳模型以及驅動這種高度致死性腫瘤亞型的基因。