近年來,隨著社會節奏以及生活壓力的穩步升高,乳腺癌作為癌癥的一大成員,已成為全球癌癥發病率第一大癌。據統計,亞洲超40%的乳腺癌患者年齡在50歲以下,我國乳腺癌死亡率每年超7萬,顯著高于發達國家。
近年來,隨著社會節奏以及生活壓力的穩步升高,乳腺癌作為癌癥的一大成員,已成為全球癌癥發病率第一大癌。據統計,亞洲超40%的乳腺癌患者年齡在50歲以下,我國乳腺癌死亡率每年超7萬,顯著高于發達國家。
2021年,據國家癌癥中心統計,我國每20秒左右就有1人患乳腺癌,每40秒左右就有1人死于乳腺癌。而國際腫瘤學頂級期刊《美國醫學會雜志•腫瘤學》(JAMA Oncology)的一份大規模研究顯示:男性乳腺癌患者的死亡率更高,比女性高出19%。
乳腺癌,無形之中成為了當代青年以及中老年人的奪命殺手之一。
近日,由國際知名雜志《CELL》旗下的子刊《cancer cell》在7月12號最新一期的雜志中評選出了8大關于癌癥研究的最新進展,其中便包含了一篇關于乳腺癌的研究論文。
在該篇文章中,科研人員們從170名乳腺癌患者中,獲取了全基因組的測序數據。通過一系列研究表明,那些引起癌癥轉移或復發的“癌癥種子”,與最初的癌細胞有著類似的變異過程。但發生遠端轉移的癌細胞,則出現了原代癌細胞中不曾見的變異,且這些變異的癌細胞能不斷驅動癌癥的發展。
轉移性乳腺癌在過去的5-10年內幾乎令醫學界束手無策,這一令人沮喪的現象在過去20-30年里并沒有發生太大研究變化和進展,本篇文章的研究成果給轉移性乳腺癌帶來了一些新的治療思路。
圖1.原發性乳腺癌轉移或局部復發的進化樹狀圖
本篇文章先后論述了17例原發性乳腺癌轉移或局部復發的進化中每一塊樹狀圖區域所代表一個患者的匹配正常樣本和每例2-4個腫瘤樣本(共有40個腫瘤樣本),根據結果對樹狀圖進行分組:分別為遠端轉移組(紅色區域),局部復發組(藍色區域)或同步腋淋巴結轉移組(綠色區域)。
這其中,轉移或復發的分支遵循相同的顏色主題,而代表原發性腫瘤特異性克隆的分支為灰色。黑色的線條代表了每個樣本中100%的細胞中都存在的克隆性病毒突變。紫色分支代表原發性腫瘤內亞克隆的轉移或復發內的突變。分支的長度反映了由該亞克隆引起的群集體細胞突變的比例。紅圓圈則確定了轉移/復發種子之間的發散點。
圖2.16例乳腺癌實驗組的全基因組軀體突變時間
在此基礎上,科研人員們對16例乳腺癌病例展開了進一步研究,通過柱形圖2(A)展示了復發型播種克隆與原發型腫瘤不同的分子時間點(分子時間由堿基取代的數量決定),又在圖B、C、D中采用范圍差異和散點圖展示了16例樣本中的復發特異性以及輻射突變特征,并通過繪制10個乳腺癌局部復發或遠處轉移樣本的全基因組病例的每個系統發育樹分支來說明研究突變的特征組成(HRD,同源重組缺陷;MMR,失配修復缺陷)。
乳腺癌在發展過程中可以獲得許多不同的突變過程和廣泛的癌癥基因。其結果往往是基因組特征的差異相當大,甚至比原發性乳腺癌中已經令人生畏的水平更明顯。后續為了驗證乳腺癌原發性和復發性的突變過程以及放療對基因組可能造成的影響,團隊通過對三例乳腺癌復發病例PD9193中的結構變異驅動因素突變展開研究,發現了結構變異因素驅動導致的CCND1重新擴增、TP53副本丟失圖3(A)以及FGFR1擴增(B)等現象。有趣的是,這些數據顯示,轉移發展過程中復雜的災難性事件與團隊所檢測的單細胞測序研究結果顯示,原發性乳腺癌病變的間斷拷貝數進化居然相一致。
這也就意味著,哪怕是對原發性腫瘤進行了最佳治療,但約有10%的患者仍會存在局部復發的風險,而剩余的30%和60%的病例也均有可能在未來伴隨不同程度上的遠端轉移性疾病。
圖3.三例乳腺癌復發(A)病例PD9193中的結構變異驅動因素突變結果
文章在最后提到,精確腫瘤學的概念是建立在這樣一個假設之上的:即了解患者癌癥的基因組基礎將指導可能有效的靶向治療方法的選擇。
建立在這個假設的基礎之上,這意味著可以獲得代表我們治療靶向的腫瘤細胞的樣本。目前世界上對于原發性乳腺癌的基因組已經有了很好的檢測表征結果,但對復發或轉移性乳腺癌的分析數據則要少得多。由于樣本量較小,在當代醫療應用中很難提取原發性和復發之間的一般進化模式,這些尚未解決的問題對于人類治療乳腺癌具有重要的生物學和臨床意義。
文章作者同時表明,本篇文章進行這項研究主要辨是為了解決上述提到的現有問題中的一部分,包括與乳腺癌密切相關的轉移與其原發性病變;同區域復發、淋巴傳播引起的腋下轉移和血細胞傳播引起的遠處轉移的進化是否存在差異;轉移的驅動景觀是否與原發性癌癥不同;以及是否有與轉移特異性的癌癥基因。由于轉移性乳腺癌患者的生存率非常低,因此確定新出現的轉移驅動突變是否可能提供個性化治療的機會尤為重要。
在尋找一種非常適合身體遙遠地區自主生活的基因組時,乳腺癌可以進入許多不同的突變過程和廣泛的癌癥基因庫。基因組譜中往往存在著相當大的患者間差異,甚至比原發性乳腺癌的基因組譜差異性更明顯。要想統計和確認這種復雜性極高的基因組譜通常需要招募大量的轉移性疾病患者病例,并與轉錄,表觀基因組和臨床數據相結合分析。本文的研究表明,這種研究方法具有潛在的臨床影響,能夠提供乳腺癌突變過程的克隆進化模式,治療失敗機制和新治療靶點的方向。
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