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        腫瘤

        全反式維甲酸幫助攻克實體瘤的放療抗性

        作者:haibei 來源:MedSci梅斯 日期:2021-06-22
        導讀

                 當全反式維甲酸(RA)與放療一起給藥時,與單獨的放療(IR)或單獨的RA相比,表現出了優越的抗腫瘤反應

                目前,放療被用于治療50至60%的癌癥患者。然而,在有大面積局部腫瘤的患者中,經常會出現局部和遠端失敗。電離輻射(IR)的療效部分取決于DNA損傷對腫瘤和基質的直接細胞毒性作用,部分取決于先天和適應性免疫反應。輻射通過多種機制影響抗腫瘤免疫力。例如,輻射誘導的細胞應激和死亡產生損傷相關的分子模式分子信號、DNA、趨化因子和細胞因子,為先天免疫和適應性免疫之間提供了關鍵的聯系。

                新的證據還表明,輻射增加了免疫抑制分子的表達,如白細胞介素-10(IL-10)、程序性細胞死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4),此外還提高了腫瘤微環境(TME)內調節性T細胞(Treg)和骨髓源性抑制細胞(MDSC)的數量。這些觀察結果導致了許多使用IO(免疫腫瘤學)藥物與放療相結合的臨床試驗。然而,IR和IO相互作用的優化需要進一步關注。探索放療與免疫治療相結合的新策略將為改善癌癥患者的臨床效果提供機會。

                全反式維甲酸(RA)是維生素A的一種活性代謝物,是多種生理過程所需要的,在許多病癥中起著實質性的作用。RA用于治療急性早幼粒細胞白血病(APL)被認為是一種模式的轉變,它通過靶向腫瘤蛋白早幼粒細胞白血病/維甲酸受體α(PML-RARα)和肽基脯氨酸異構酶(PIN1)來促進惡性骨髓細胞的分化。然而,關于RA治療其他白血病和實體瘤的臨床效用的證據有限。

                已有的研究顯示,RA對免疫細胞的發育、分化、凋亡和功能至關重要。此外,RA已被證明可以通過促進腫瘤特異性CD8+T細胞的生存和增加腫瘤細胞上主要組織相容性復合體I(MHC-I)的表達來調節抗腫瘤免疫。此外,據報道,RA可以消除MDSCs并促進其分化,從而增強抗腫瘤免疫力。

                最近,研究人員發現,當全反式維甲酸(RA)與放療一起給藥時,與單獨的放療(IR)或單獨的RA相比,表現出了優越的抗腫瘤反應。聯合治療的卓越抗腫瘤效果伴隨著局部和遠端非輻射腫瘤中產生腫瘤壞死因子-α和誘導性一氧化氮合成酶的炎性巨噬細胞的明顯增加。

                將局部消融的IR和RA結合起來,可以抑制腫瘤的生長,并誘發抗腫瘤記憶

                炎性巨噬細胞通過誘導效應性T細胞浸潤以及提高局部和遠端腫瘤中效應性T細胞對調節性T細胞的比率,對聯合治療的療效至關重要。

                T細胞和T細胞衍生的干擾素-γ對于提高IR和RA治療的腫瘤中的炎癥巨噬細胞水平至關重要。而CD8+T細胞對IR的抗腫瘤反應是必需的,CD4+T細胞對IR+RA組合的有效性是必需的。

                當輻射和程序性細胞死亡配體1阻斷法一起使用時,與RA的聯合治療增強了阿斯匹林反應。炎癥性巨噬細胞和適應性免疫的協同正反饋回路是IR + RA聯合治療的抗腫瘤療效所需的。

                因此,該研究結果為加強IR的局部和全身抗腫瘤作用提供了一種轉化性的、相對無毒的策略。

                原始出處:

                Enyu Rao et al. All-trans retinoic acid overcomes solid tumor radioresistance by inducing inflammatory macrophages. SCIENCE IMMUNOLOGY (2021).

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