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        腫瘤

        一種促進DNA修復的特殊蛋白或會增強化學療法的治療效率

        作者:佚名 來源:生物谷 日期:2021-06-22
        導讀

                 內源性醛類或化療制劑所誘導的DNA鏈間交聯(DNA ICLs)能夠干預諸如復制和轉錄等基本過程,范可尼貧血通路(Fanconi Anemia pathway)對鏈間交聯的識別和修復需要形成X形DNA結構,其可能是由兩個復制叉在交聯處或由一個復制叉穿過病灶而產生。化療能通過促進腫瘤組織損傷從而殺滅腫瘤細胞,而誘發損傷最有效的方法之一是阻斷兩條DNA鏈分離,以便細胞機器無法閱讀基因中的指令,但有時細胞會設法修復損傷并存活下來,從而逃避化療的影響。

        關鍵字:  ICL病變 | 腫瘤 | PrimPol 

                內源性醛類或化療制劑所誘導的DNA鏈間交聯(DNA ICLs)能夠干預諸如復制和轉錄等基本過程,范可尼貧血通路(Fanconi Anemia pathway)對鏈間交聯的識別和修復需要形成X形DNA結構,其可能是由兩個復制叉在交聯處或由一個復制叉穿過病灶而產生。化療能通過促進腫瘤組織損傷從而殺滅腫瘤細胞,而誘發損傷最有效的方法之一是阻斷兩條DNA鏈分離,以便細胞機器無法閱讀基因中的指令,但有時細胞會設法修復損傷并存活下來,從而逃避化療的影響。近日,一篇發表在國際雜志The EMBO Journal上題為“PrimPol‐mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks”的研究報告中,來自西班牙國立癌癥中心等機構的科學家們通過研究揭示了一種促進DNA修復的特殊蛋白PrimPol如何增強化療的效率。

                DNA分子蘊藏著能指導生命的基因,其能延伸至整個生物體的生命,DNA由兩條相互交織的鏈條組成,也就是我們所說的雙螺旋;為了讓細胞機器讀取基因中的指令,兩條DNA鏈就必須被牽拉開來,然后重新組合在一起,這就好像一條能夠打開和關閉的拉鏈一樣,如果這一過程沒有發生的話,細胞就無法正常發揮功能,當然DNA也就無法復制了。這就是為何防止DNA鏈分離是細胞可能會遭受最嚴重的的病變之一,這一過程被成為DNA的鏈間交聯,ICL病變可以自然出現,其會作為細胞代謝的結果,或者作為某些毒素影響的結果,比如化療藥物等,一種用于治療卵巢癌和肺癌的藥物—順鉑或能通過誘導ICL病變來殺滅腫瘤細胞。

                研究者Mendez解釋道,ICL是DNA兩條鏈之間存在的一種化學鍵,也是一種能預防其分離的“訂書釘”,如果細胞試圖進行分裂的話,染色體最終就會斷裂。然而,為了了解如何修復這些病變,文章中研究人員重點對名為PrimPol的蛋白進行了相關研究,PrimPol屬于一種被成為“引物酶”(primases)的蛋白質家族,其在生命進化過程中很早就出現了,而且今天仍然存在于大量物種中,這就表明,其對于生物體的功能非常重要;早在2013年,研究人員就揭示了為何PrimPol如此重要了,其能促進細胞及其利用寫在DNA中的指令(即使其包含了一個錯誤),換句話說,PrimPol能在DNA受損時通過幫助其生存從而使得細胞更有彈性。

                通常情況下,當DNA復制蛋白檢測到雙螺旋的缺陷時就會被阻斷,如果這種阻斷持續較長時間細胞就會死亡;但PrimPol能促進DNA的閱讀在錯誤發生后繼續進行,就好像跳過了一個拼寫錯誤或被誤解的單詞后繼續閱讀一篇文章一樣;PrimPol或能為研究人員通過了一種即時解決方案來繞過阻塞,從而讓細胞有機會在后期的時間里修復DNA中的錯誤。本文研究的重點是當ICL病變時PrimPol的功能,研究人員發現,PrimPol對于DNA復制階段是必需的,而該階段往往在DNA鏈的“訂書釘”修復之前發生,由于這種酶類的干預,細胞不僅能在ICL病變時存活,還能調動用于修復它們的機器。

                這是一項最基本的發現,但其卻具有非常有趣的臨床意義,因為通過促進ICLs的修復,PrimPol或能干擾化療的有效性。如果PrimPol不存在時,腫瘤細胞就會對化療變得敏感,本文而研究結果或為靶向作用PrimPol來增強產生ICL病變的分子的治療效應提供一定的可能。研究者表示,卵巢腫瘤細胞能產生更多的PrimPol來對基于順鉑的化療手段所引發的DNA損傷產生一定的耐受性。研究者Mendez說道,如果我們能抑制這些細胞中PrimPol的功能,或許就能改善化療的效率,為此,我們的研究團隊目前正在通過聯合研究來識別特定的PrimPol抑制劑。

                本文研究對于研究罕見嚴重疾病—范可尼貧血癥具有重要的意義,研究者指出,PrimPol能通過FNAC家族蛋白來促進對ICL病變的修復,而且能降低這些蛋白質活性的遺傳缺陷或會誘發范可尼貧血癥。目前該病的治療選擇非常有限,但通過基因療法或許就能獲得一些有希望的結果,深入理解ICL修復的過程未來或有望用于治療患者。綜上,本文研究結果為靶向作用PrimPol的活性從而增強基于DNA交聯制劑的化療的效果提供了新的思路和可能性。

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