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        腫瘤

        cGAS通過保護腸道屏障完整性來限制結腸癌的發展

        作者:佚名 來源:生物谷 日期:2021-06-17
        導讀

                 在這里,作者發現小鼠中cGAS基因的缺失加劇了化學誘導的結腸炎和結腸炎相關結腸癌(CAC)。

        關鍵字:  cGAS | 結腸癌 

                DNA敏感酶環磷酸鳥苷-一磷酸腺苷合成酶(cGAS)調節炎癥和對病原體和惡性細胞的免疫防御。雖然cGAS已被證明在幾種攜帶移植腫瘤細胞系的小鼠模型中具有抗腫瘤作用,但其在內源性組織腫瘤中的作用尚不清楚。在這里,作者發現小鼠中cGAS基因的缺失加劇了化學誘導的結腸炎和結腸炎相關結腸癌(CAC)。有趣的是,在相同的條件下,缺乏cGAS的小鼠比缺乏干擾素基因刺激物(STINT)或I型干擾素受體的小鼠更容易患CAC。在腸道干細胞中高表達cGAS而不是STING。在葡聚糖硫酸鈉誘導的急性損傷中,cGAS缺乏導致腸干細胞丟失和腸屏障完整性受損。在CAC的發展過程中,cGAS的丟失加劇了炎癥,導致STAT3的激活,并加速了腸上皮細胞的增殖。缺乏cGAS的小鼠也在腫瘤內積聚髓系抑制細胞,表現為Th17分化增強,但白細胞介素(IL)-10的產生減少。這些結果表明,cGAS通過保護腸粘膜的完整性,在CAC的發生發展過程中起著重要的作用。

                結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,也是導致男性和女性癌癥死亡的主要原因。在結直腸癌發生和發展的多種因素中,炎癥是促使結直腸癌發生發展的主要危險因素。炎癥性腸病(IBD)患者患結直腸癌的風險增加。先天免疫與維持胃腸道內環境的穩定以及IBD和IBD相關的結直腸癌的發病機制有關。

                環鳥苷單磷酸腺苷合酶(cGAS)是一種可觸發先天免疫反應的DNA傳感器。CGAS與dna結合后,催化合成第二信使2‘3’-cGAMP,進而結合并激活干擾素(IFN)基因的內質網駐留蛋白刺激物(STING)。STING激活Iκ b激酶(IKK)和tank結合激酶1 (TBK1),導致轉錄因子NF-κB和IRF3分別激活,然后共同作用,誘導I型ifn和其他免疫調節分子的表達。CGAS對于宿主抵御病毒和細菌感染很重要,但當它被自身DNA異常激活時,也會導致自身免疫性疾病。CGAS-STING通路也被證明在腫瘤生長、炎癥和免疫監視中發揮重要作用。抗原提呈細胞內源性STING通路的激活誘導自發性T細胞啟動和抗腫瘤免疫反應。瘤內注射刺激劑,如cGAMP或其他環二核苷酸,可誘導已建立的腫瘤消退,并在皮膚癌、腦癌、乳腺癌和血癌的小鼠模型中產生系統免疫反應和免疫記憶。CGAS-STING通路對于傳統療法和新療法的療效也很重要,包括放射療法、化學療法(如紫杉醇和PARP抑制劑)和免疫療法(如抗程序性細胞死亡抗體[PD]-1、PD-L1和CD47)。CGAS還調節細胞衰老以影響腫瘤的生長和發展。然而,cGAS-STING途徑引起的炎癥也可以促進腫瘤的生長和轉移。

                在這項研究中,作者利用葡聚糖硫酸鈉(Dss)誘導的結腸炎模型和結腸炎相關結腸癌(Cac)模型,研究了cGAS在結腸炎中的作用。作者在小鼠中發現cGAS基因缺失會導致嚴重的結腸炎和CAC。缺乏cGAS的小鼠比缺乏刺痛或I型干擾素受體的小鼠更易患CAC。cGAS在結腸中表現出一種特殊的表達模式:在腸干細胞中表達最高,分化后表達減弱。相反,STING在固有層和脾臟中高度表達,而在腸干和上皮細胞中不表達。在DSS誘導的損傷后,cGAS敲除而不是stinggt/gt小鼠表現為小腸干細胞丟失和上皮屏障受損。cGAS缺陷小鼠表現出升高的炎癥表型,包括增強的STAT3激活和Th17細胞數量的增加,這共同加劇了結腸炎癥、細胞增殖和腫瘤發生。給予STAT3抑制劑或cGAMP可部分抑制cGAS缺陷小鼠結直腸癌的發生。這些結果表明,cGAS通過保護腸粘膜屏障來抑制結腸炎和腫瘤的發生。

                CGAS敲除小鼠易患DSS誘導的結腸炎

                腸道屏障在維持機體健康方面起著關鍵作用。在這里,作者發現環磷酸鳥苷-一磷酸腺苷合成酶(CGAS)缺乏會損害腸上皮屏障并加劇炎癥。CGAS缺陷小鼠對結腸炎相關性結腸癌(CAC)高度易感,但不容易患散發性結腸癌。令人驚訝的是,cGAS在這一過程中的作用似乎獨立于干擾素基因刺激物(STINT)誘導的I型干擾素信號,因為缺乏STINT或I型干擾素受體的小鼠比缺乏cGAS的小鼠更不容易患CAC。腸干細胞中高表達cGAS而不是STING。這些結果表明,cGAS在保護腸上皮屏障和防止結腸癌發展方面具有獨特的作用。

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