膽管癌是一種罕見且具有侵略性的癌癥，其每年在英國影響著超過2000名患者的健康，然而，膽管癌的發病率每年都在穩步增加，有研究人員推測，未來膽管癌或會像乳腺癌一樣常見。肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是一種高度侵襲性的肝癌，目前患者急需治療方案，c-Jun-N末端激酶(JNK)通路的異常激活是ICC的關鍵特征，而且也是開發相應靶向性療法的極具吸引力的靶點。然而目前研究人員并不清楚JNK激活促進ICC生長，以及該通路的下游效應子是如何作為關鍵靶點的。重要的是，目前患者的治療選擇非常有限，而治愈膽管癌的唯一可行手段就是通過手術切除腫瘤。

        近日，一篇發表在國際雜志Hepatology上題為“Phosphorylation and stabilization of PIN1 by JNK promote intrahepatic cholangiocarcinoma growth”的研究報告中，來自圣詹姆士學院等機構的科學家們通過研究深入揭示了JNK信號在ICC發生過程扮演的關鍵角色，相關研究結果或有望幫助開發新型ICC的治療手段。在過去10年里，研究人員一直重點研究在參與癌細胞生長和生存過程中如何靶向作用特殊基因和蛋白質，旨在更好地理解腫瘤的類型;而這一過程中研究人員也見證了大量新藥的開發，其中一些新藥已經能幫助改善特定患者的治療預后，但針對膽管癌目前仍然沒有治愈手段。

        這篇研究報告中，研究人員提出，一種名為全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)的特殊藥物或能幫助治療膽管癌，ATRA是維生素A的一種活性代謝產物，其能參與到細胞分化和細胞死亡過程中;通常用來治療特定類型的血液癌癥，比如急性早幼粒細胞白血病等;盡管利用ATRA能治療這類白血病，但很多患者都會出現耐藥性，而且其對于治療實體瘤的研究非常有限。

        利用小鼠模型進行研究后，研究人員發現，相比對照組而言，ATRA能使腫瘤尺寸縮小40%，ATRA能通過一種特定的分子來降低腫瘤的發生率，比如核視黃酸受體(nuclear retinoic acid receptors)，其是一類能控制特定蛋白存活或缺失的受體;最近有研究表明，ATRA能抑制一種名為PIN1的蛋白的表達和激活，而PIN1是腫瘤細胞中一種促癌基因和腫瘤抑制子的主要調節子。

        相關研究結果表明，PIN1在膽管腫瘤患者的肝臟活檢組織中含量很高，ATRA能幫助降低細胞和膽管癌動物模型機體中PIN1的豐度。最好的消息就是，ATRA對PIN1的效應或許對膽管附近的健康細胞并沒有負面影響，這或許讓研究人員看到了PIN1在誘發腫瘤上發揮的功能，以及ATRA的特殊抗腫瘤效應;此外研究人員還發現，一種名為JNK的特殊蛋白或許主要負責促進PIN1保持穩定并在癌細胞中積累，最終推動腫瘤的進展。

        目前研究人員正在研究理解是否利用ATRA或其它類似的療法來抑制PIN1能與當前的膽管癌療法(比如順鉑或吉西他濱)一起協作來共同發揮作用，當然研究人員還需要進行人類機體的臨床試驗。但鑒于ATRA是安全且耐受性良好，目前研究人員正在乳腺癌和胰腺癌患者機體中進行相應的臨床試驗，他們希望本文研究結果能快速進入到膽管癌的臨床試驗中去。

        綜上，本文研究結果表明，JNK-PIN1調節軸或能作為ICC生長的重要功能性決定因素，并能通過PIN1的抑制來為JNK激活提供合理的治療性靶點。