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        腫瘤

        中華醫學會肺癌臨床診療指南(2019版)

        作者:中華醫學會肺癌臨床診療指南工作組 來源:中國網醫療頻道 日期:2020-06-02
        導讀

                 ●【摘要】 制定符合中國國情、多學科共同參與的肺癌臨床診療指南,對規范防治措施、提高中國肺癌診治水平起到重要的作用。為進一步提高我國肺癌的診療水平、改善患者的預后、給各級臨床醫師提供專業的循證醫學意見,中華醫學會組織呼吸內科、腫瘤內科、胸外科、放療科、影像科和病理科專家,整合近年來肺癌病理、基因檢測、免疫分子標志物檢測和治療手段等方面的新進展,并同時考慮中國的實際國情和診治的可及性,結合

                ●【摘要】

                制定符合中國國情、多學科共同參與的肺癌臨床診療指南,對規范防治措施、提高中國肺癌診治水平起到重要的作用。為進一步提高我國肺癌的診療水平、改善患者的預后、給各級臨床醫師提供專業的循證醫學意見,中華醫學會組織呼吸內科、腫瘤內科、胸外科、放療科、影像科和病理科專家,整合近年來肺癌病理、基因檢測、免疫分子標志物檢測和治療手段等方面的新進展,并同時考慮中國的實際國情和診治的可及性,結合國際指南和中國國情,制定了中國肺癌臨床診療指南,旨在為專業的各級臨床醫師提供循證、指導性意見。指南的內容覆蓋肺癌的篩查、診斷、病理、治療和隨訪情況等。

                【主題詞】肺腫瘤;診斷;治療;指南

                DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200120-00049

                原發性支氣管肺癌簡稱肺癌,是我國及世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。在我國,近年來肺癌的發病率和死亡率呈明顯上升趨勢。我國國家癌癥中心統計,2014年我國肺癌發病率和死亡率均居惡性腫瘤首位,其中新發病例約78.1萬,死亡病例約62.6萬;男性高于女性,城市高于農村;發病率和死亡率亦存在區域差異,由高到低依次為東部、中部和西部。早期肺癌多無明顯癥狀,臨床上多數患者出現癥狀就診時已屬晚期,致晚期肺癌整體5年生存率不高。

                制定符合中國國情、多學科共同參與的肺癌臨床診療指南,對規范防治措施、提高我國肺癌診治水平起到重要的作用。為進一步提高我國肺癌的診療水平、改善患者的預后、給各級臨床醫師提供專業的循證醫學意見,中華醫學會組織全國呼吸內科、腫瘤內科、胸外科、放療科、影像科和病理科專家,整合近年來肺癌病理、基因檢測、免疫分子標志物檢測和治療手段等方面的新進展,同時考慮到中國的實際國情及診治的可及性。結合國際指南和我國的國情,本專家委員會制定了中華醫學會肺癌臨床診療指南,根據循證醫學級別進行了分類推薦,分4個級別:(1)1類推薦證據級別最高,為專家組一致推薦;(2)2A類推薦證據級別稍低,專家組一致推薦;(3)2B類推薦證據級別低,部分專家推薦;(4)3類推薦證據為專家分歧較大。本指南旨在針對專業的各級臨床醫師提供循證、指導性意見。內容覆蓋肺癌的篩查、診斷、病理、治療、隨訪等。

                一、肺癌的篩查

                1. 高危人群的選擇:年齡55~74歲,吸煙量30包/年(如已戒煙,戒煙時間<15年)的個體推薦參加低劑量CT(low-dose computed tomography, LDCT)肺癌篩查,或年齡45~70歲且有一項肺癌高危因素也可作為篩查的條件,包括吸煙史、職業致癌物質暴露(如石棉、電離輻射、二氧化硅等)、個人腫瘤史、直系親屬肺癌家族史、慢性肺部疾病史(如慢性阻塞性肺病、肺結核或肺纖維化)、有長期二手煙或環境油煙吸入史等(圖1)。不能耐受可能的肺癌切除手術或有嚴重影響生命的疾病個體不建議進行LDCT篩查。

                2. 篩查頻率:建議篩查的間隔時間為1年,間隔時間超過2年的篩查模式并不推薦。年度篩查正常的,建議每1~2年繼續篩查。

                3. 篩查的管理:建議直徑≥5 mm結節需接受進一步檢查。陽性結節的定義如下:(1)基線篩查:直徑≥5 mm非鈣化肺結節或腫塊,或發現氣管和(或)支氣管可疑病變定義為陽性。(2)年度篩查:發現新的非鈣化肺結節、腫塊或氣管和支氣管病變,或原有肺結節增大或實性成分增加,則定義為陽性。

                4. 結節的臨床管理步驟:基線篩查出的肺結節管理流程見圖2,年度篩查肺結節管理流程見圖3。

                二、肺癌的診斷(圖4)

                (一)罹患肺癌的危險因素

                推薦意見:吸煙、環境污染、職業暴露、既往慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺病、肺結核、肺纖維化)和家族腫瘤疾病史等均是罹患肺癌的危險因素。

                1. 吸煙:有研究表明,吸煙與許多惡性腫瘤的發生有密切關系,尤以肺癌為甚。通常認為,吸煙與鱗狀細胞癌和小細胞癌的關系相對更為密切。肺癌發生的高峰期往往滯后于吸煙高峰期。開始吸煙年齡越小、每日吸煙量越大、持續時間越長,引起肺癌的相對危險度越大。被動吸煙也會增加肺癌的發生。

                2. 環境污染:廣義的環境污染包括室外大環境污染和室內小環境污染。各種農業、工業廢氣、粉塵和汽車尾氣等,可導致呼吸系統疾病上升及心肺疾病死亡率的上升。室內污染也是導致肺癌發生不容忽視的原因,例如室內烹飪燃燒的煙煤釋放的大量苯并芘,可導致肺癌發病率升高。

                3. 職業暴露:長期接觸鈾、鐳等放射性物質和石棉、氡、砷及其化合物等高致癌物質者更易罹患肺癌。對于發達國家的非吸煙人群而言,氡是僅次于被動吸煙的室內致肺癌的發生因素;另外,經常接觸柴油廢氣者的肺癌發病率也會升高。

                4. 肺癌家族史及既往腫瘤病史:這類人群往往可能攜帶有異常基因改變。在目前尚無可靠的肺癌基因篩查系統和公認方法時,更應關注患者的肺癌家族史及既往罹患腫瘤病史。有證據表明,一級親屬被診斷肺鱗狀細胞癌的個體患肺癌的風險度明顯升高。

                5. 年齡:在我國,<45歲人群肺癌的發病率相對較低,≥45歲呈現明顯增加趨勢。

                6. 其他:肺結核、慢性阻塞性肺疾病和塵肺等慢性肺部疾病患者肺癌發病率高于健康人。肺支氣管慢性炎癥及肺纖維瘢痕病變在愈合過程中的鱗狀上皮化生或增生可能發展成肺癌。

                (二)肺癌的臨床表現

                周圍型肺癌早期可無明顯癥狀。隨著病情的發展,可出現相應的呼吸道癥狀或轉移相關癥狀。

                1. 原發腫瘤表現

                推薦意見:中央型肺癌可表現出相應的呼吸道癥狀,周圍型肺癌早期常無呼吸道癥狀。

                (1)咳嗽、咳痰:咳嗽是肺癌患者就診時最常見的癥狀,早期常表現為刺激性咳嗽,如果腫瘤增大影響到痰液引流,可繼發阻塞性肺炎。

                (2)咯血:由于腫瘤組織血管常較為豐富,部分患者腫瘤壞死可出現痰中帶血,如果腫瘤侵蝕較大血管,可引起咯血。

                (3)喘鳴、胸悶、氣急:呼吸氣流通過受壓或部分阻塞形成的氣管狹窄處可引起喘鳴。對不明原因反復局部出現喘鳴者尤應警惕。腫瘤進展可導致肺不張、胸腔積液,可表現為不斷加重的胸悶、氣急。突發胸悶、氣急者需排除肺栓塞的可能。

                (4)體重下降、乏力、發熱:腫瘤可能引起消耗、食欲不振等,導致患者出現乏力伴體重下降,腫瘤患者發熱以間斷中、低熱多見,合并感染時可有高熱。

                (5)胸痛:腫瘤侵犯壁層胸膜、肌肉神經或骨組織時,疼痛可加重、持久并位置固定。

                (6)聲音嘶啞:多見于因肺癌侵及淋巴結轉移壓迫或左側喉返神經而造成聲帶麻痹所致;而右側喉返神經位置較高,多在右側上縱隔淋巴結轉移時可能出現。

                (7)吞咽困難:多見于腫瘤侵犯或轉移淋巴結壓迫食管。

                (8)上腔靜脈綜合征:多見于腫瘤或轉移淋巴結壓迫、侵犯上腔靜脈。因血液不能順暢回流,可出現顏面、頸部及上肢腫脹和上胸壁靜脈怒張。

                (9)膈肌麻痹:多見于腫瘤侵犯膈神經而致其麻痹,可表現為頑固性呃逆、胸悶、氣急,還可引起膈肌升高、運動消失或呼吸時的反常運動(吸氣上升、呼氣下降)。

                (10)胸腔及心包積液:可由于腫瘤侵犯或轉移至胸膜和心包引起,多表現為胸悶、胸痛、心動過速和心前區心音減弱。

                (11)Pancoast綜合征:位于肺尖部的肺癌稱為肺上溝瘤,又稱Pancoast綜合征,因其周圍空間狹小而易侵犯臂叢下神經根、星狀神經節、交感神經節和肋間神經,產生肩部、肩胛骨內側緣、上臂甚至前臂的疼痛,往往為陣發性加重的燒灼樣痛,可伴皮膚感覺異常和不同程度的肌肉萎縮。如病變侵及星狀神經節、交感神經節,則可出現同側Horner綜合征,即同側瞳孔縮小、眼球內陷、眼瞼下垂和顏面無汗等。

                2. 遠處轉移表現

                (1)顱內轉移:肺癌是引起顱內轉移的常見原因之一,早期可無癥狀,常出現的中樞神經系統癥狀包括頭痛、嘔吐、眩暈、復視、共濟失調、偏癱及癲癇發作等,有時還會伴有精神狀態改變和視覺障礙。

                (2)骨轉移:常見于肋骨或脊柱、盆骨和長骨,早期可無癥狀,后期有局部疼痛和壓痛,若脊柱轉移壓迫或侵犯脊髓,可導致大、小便失禁或截癱等。

                (3)肝轉移:可出現肝腫大和肝區疼痛,可伴有食欲不振、惡心和消瘦、門冬氨酸氨基轉移酶等肝酶或膽紅素升高等表現。

                (4)腎上腺轉移:可呈現愛迪生病(Addison病)癥狀,出現食欲不振、腹瀉、皮膚色素增加、腋毛脫落、低血壓等。

                (5)淋巴結轉移:往往循淋巴回流途徑首先轉移到肺門淋巴結,繼而可達縱隔和鎖骨上淋巴結。腫大的淺表淋巴結多質地較硬,可融合成團,多不伴有壓痛。

                (6)其他:肺癌可轉移至全身多個部位導致不同臨床征象,例如皮下結節、皮膚潰瘍和腹痛等表現。

                3. 其他表現

                少數肺癌患者可出現一些少見的癥狀和體征,并非腫瘤的直接作用或轉移引起,可出現于肺癌診斷前或診斷后,也可同時出現,常表現于胸部以外的臟器。

                (1)高鈣血癥:由肺癌導致的骨質破壞、腫瘤分泌甲狀旁腺激素導致的骨重吸收鈣等引起,可導致心電圖上PR間期和QRS時限延長、QT間期縮短,心動過緩甚至傳導阻滯。

                (2)抗利尿激素分泌異常綜合征:源于腫瘤細胞異位分泌產生的抗利尿激素樣物質。好發于小細胞癌,常表現為稀釋性低鈉血癥,嚴重時可致意識障礙。

                (3)異位庫欣綜合征:源于腫瘤細胞異位分泌產生的促腎上腺皮質素類物質,好發于小細胞癌和類癌等。可有低血鉀和高血糖、高血壓表現,有些患者可能出現特征性的“滿月臉”。

                (4)副腫瘤性神經綜合征:是惡性腫瘤間接效應引起的一組神經系統癥狀與體征,腦、脊髓、周圍神經、神經肌肉接頭及肌肉等多器官均可受累,臨床表現多樣,多見于小細胞癌患者,可表現為近端肌肉無力、反射降低和自主神經功能失常等,并往往發生于肺癌確診之前。

                (5)血液系統異常:表現多種多樣,包括血小板的異常增多與減少、類白血病反應、凝血功能異常甚至彌漫性血管內凝血等。

                (6)皮膚表現:常見于腺癌患者,包括皮肌炎、黑棘皮癥等。

                (三)肺癌的輔助影像學檢查

                推薦意見:肺癌的診治過程中,建議根據不同的檢查目的,合理、有效地選擇一種或多種影像學檢查方法。

                肺癌的輔助影像學檢查方法主要包括:X線胸片、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、超聲、核素顯像、正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等方法。主要用于肺癌診斷、分期、再分期、療效監測及預后評估等。

                1. 胸部X線攝影:胸部X線攝影是最基本的影像學檢查方法之一,通常包括胸部正、側位片。當對胸部X線攝片基本影像有疑問,或需要了解顯示影像的細節,或尋找其他對影像學診斷有幫助的信息時,應有針對性地選擇進一步的影像檢查方法。因為胸部X線攝片的分辨率較低,且有檢查盲區,所以不常規推薦用于肺癌的篩查和檢查。

                2. 胸部CT檢查:胸部CT可以有效地檢出早期周圍型肺癌、明確病變所在的部位和累及范圍,是目前肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨診中最重要和最常用的影像學檢查手段。CT檢查的優勢:可檢出直徑僅2 mm的微小結節及隱秘部位(如心影后、橫膈上、縱隔旁、鎖骨及肋骨下)肺癌;通過CT特別是高分辨率CT,能發現對良、惡性腫瘤有鑒別意義的影像學特征;增強CT除了能提高病灶的定性能力外,還可幫助檢出肺門及縱隔有無增大淋巴結,對肺癌作出更準確的臨床分期;判斷手術切除的可能性等。

                CT的薄層重建是肺內小結節最主要的檢查和診斷方法。對于肺內直徑≤2 cm的孤立性結節,推薦進行薄層重建和三維重建;對于初診不能明確診斷的結節,視結節大小、密度不同,進行CT隨訪;隨訪中應關注結節大小、形態和密度變化,尤其是當發現部分實性結節中的實性成分增多和非實性結節中出現實性成分時,需高度警惕肺癌的可能。

                在對懷疑肺癌的患者進行診治前,強烈推薦進行胸部增強CT檢查。

                3. MRI檢查:MRI檢查不推薦用于肺癌的常規診斷,但可選擇性地用于以下情況:判斷胸壁或縱隔受侵情況、顯示肺上溝瘤與臂叢神經及血管的關系,特別適用于判定腦、椎體有無轉移。腦部增強MRI可作為肺癌術前或初治分期前的常規檢查。MRI對椎體及骨轉移靈敏度和特異度均很高,可根據臨床需求選用。

                4. 超聲檢查:常用于檢查腹部重要器官有無轉移,也用于鎖骨上窩及腋下等淺表部位淋巴結的檢查;對于淺表淋巴結、鄰近胸壁的肺內病變或胸壁病變,可較為安全地進行超聲引導下穿刺活組織檢查;超聲還可用于檢查有無胸膜轉移、胸腔積液及心包積液,并可行B型超聲定位抽取積液。

                5. 骨掃描:骨掃描是判斷肺癌骨轉移的常規檢查,是篩查骨轉移的首選方式,特別是對于無臨床癥狀的可疑骨轉移患者,具有靈敏度高、全身一次成像、不易漏診的優點;缺點是空間分辨率低,特異性差,需要結合其他檢查進一步確診。當骨掃描檢查提示單處骨可疑轉移時,若條件允許,建議對可疑部位進行X線、MRI或CT檢查,進一步驗證。

                6. PET-CT檢查:PET-CT是診斷肺癌、分期與再分期、放療靶區勾畫、評估療效和預后的最佳方法之一,推薦有條件者進行PET-CT檢查。但PET-CT對腦和腦膜轉移敏感性相對較差,對于需排除有無腦轉移的患者,建議與腦部增強MRI聯合,以提高診斷率。

                對肺癌患者進行分期診斷時,有條件者可進行PET-CT及腦部增強MRI檢查。亦可根據當地情況進行胸部增強CT、腹部增強CT或B型超聲(包括鎖骨上淋巴結)、頭部增強CT或MRI、全身骨掃描檢查。

                (四)獲取肺癌組織學或細胞學檢查技術

                推薦意見:獲取病理學標本時,若條件允許,除細胞學取材外,建議盡可能獲取組織標本,除用于診斷外,還可以進行基因檢測。

                1. 痰液細胞學檢查:是目前診斷中央型肺癌最簡單方便的無創診斷方法之一。

                2. 胸腔穿刺術:胸腔穿刺術可以獲取胸腔積液,進行細胞學檢查,以明確病理和進行肺癌分期,有條件的地區可行胸腔積液細胞包埋,以提高診斷的陽性率。

                3. 淺表淋巴結及皮下轉移結節活組織檢查:對于有肺部占位懷疑肺癌的患者,如果伴有淺表淋巴結腫大,可進行淺表淋巴結活檢,以獲得病理學診斷。

                4. 經胸壁肺穿刺術:在CT或B型超聲引導下經胸壁肺穿刺,是診斷周圍型肺癌的首選方法之一。

                5. 支氣管鏡檢查:支氣管鏡檢查是肺癌的主要診斷工具,可以進入到4~5級支氣管,幫助肉眼觀察大約1/3的支氣管樹黏膜,并且通過活檢、刷檢以及灌洗等方式進行組織學或細胞學取材,上述幾種方法聯合應用可以提高檢出率。常規支氣管鏡檢查的不足主要包括:(1)檢查范圍有限,對于外周2/3的呼吸道無法進行肉眼觀察;(2)對于腔外病變及淋巴結等無法觀察;(3)對于呼吸道黏膜的上皮異型增生及原位癌的診斷率不高。熒光支氣管鏡是利用腫瘤組織的自體熒光特性有別于正常組織這一原理開發出的氣管鏡技術,聯合常規氣管鏡檢查對上皮內瘤變和浸潤性肺癌的診斷率顯著優于常規支氣管鏡診斷。對于常規支氣管鏡無法到位的病灶,可根據病灶的實際情況開展透視下、小探頭、磁導航等引導技術,以獲得病理結果。

                6. 常規經支氣管鏡針吸活檢術和超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活組織檢查技術(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA):傳統TBNA根據胸部CT定位操作,對術者要求較高,不作為常規推薦的檢查方法,有條件的醫院可開展。EBUS-TBNA可在超聲引導下實時進行胸內病灶及縱隔、肺門淋巴結轉移灶穿刺,從而取樣診斷,更具有安全性和可靠性,建議有條件的醫院積極開展。當臨床懷疑縱隔和肺門淋巴結轉移而其他分期手段難以確定時,推薦采用超聲支氣管鏡檢查等有創分期手段明確縱隔淋巴結狀態。

                7. 縱隔鏡檢查:縱隔鏡檢查取樣較多,是鑒別伴有縱隔淋巴結腫大的良惡性疾病的有效方法,也是評估肺癌分期的方法之一,但操作創傷及風險相對較大。

                8. 胸腔鏡:內科胸腔鏡可用于不明原因的胸腔積液、胸膜疾病的診斷。外科胸腔鏡可有效地獲取病變組織,提高診斷陽性率。對于經支氣管鏡和經胸壁肺穿刺術等檢查方法無法取得病理標本的肺癌,尤其是肺部微小結節病變,可行胸腔鏡下病灶切除,即可明確診斷。對考慮為中晚期肺癌的患者,胸腔鏡下可以行肺內病灶、胸膜的活組織檢查,為制定全面治療方案提供可靠依據。但胸腔鏡檢查創傷較大,費用較高,在有其他檢查方法可選的條件下,不作為常規推薦手段。

                (五)肺癌的實驗室血清學檢查

                推薦意見:建議進行肺癌的血清學檢查,有助于肺癌的輔助診斷、療效判斷及隨訪監測。

                目前推薦常用的原發性肺癌標志物有癌胚抗原(carcino embryonic antigen, CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase, NSE)、細胞角蛋白片段19(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、胃泌素釋放肽前體 (pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP)、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC)等。以上腫瘤標志物聯合檢測可提高其在臨床應用中的靈敏度和特異度。

                1. 輔助診斷

                肺癌的診斷通常需要結合影像學和病理學檢查。肺癌血清腫瘤標志物的靈敏度和特異度還不夠高,但其升高可早于一些臨床癥狀的出現,因此,臨床診斷時可根據需要檢測肺癌相關的腫瘤標志物,行輔助診斷和早期鑒別診斷,并了解肺癌可能的病理類型。腫瘤標志物水平與腫瘤的大小和分期有一定關聯;首次診斷及開始治療前升高的標志物水平對于以后的監測治療有重要意義,監測治療后的標志物水平動態變化可在腫瘤的療效和預后判斷中發揮一定作用。

                (1)小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC):NSE和ProGRP是診斷SCLC 的首選指標。NSE由中樞或外周神經元以及神經外胚層性腫瘤分泌,當組織學結果不能定論時,NSE可以輔助支持SCLC的診斷;但溶血會顯著影響NSE檢測結果,應在60 min內與紅細胞分離檢測,防止假性升高。ProGRP作為單個的標志物對SCLC診斷的特異性優于其他標志物,它與SCLC分期呈正相關,可以通過其水平鑒別SCLC和良性肺部疾病。ProGRP濃度升高也會出現在腎功能不全的患者中,其水平與血清肌酐明顯相關,因此,當ProGRP水平升高而與患者臨床癥狀不相符時,應首先評估血清患者肌酐水平。

                (2)非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC):在患者的血清中,CEA、SCC和CYFRA21-1 水平的升高有助于NSCLC的診斷。在肺癌的各種組織學類型中,CEA在大細胞肺癌和肺腺癌中的升高最為明顯,且靈敏度較高。但需注意CEA增高還可見于消化道腫瘤和肺間質纖維化。聯合檢測CYFRA21-1和CEA可以提高對肺腺癌診斷的靈敏度和特異度。長期吸煙的人群CEA水平可能略高于健康人。CYFRA21-1也是NSCLC敏感指標之一,要注意其在腎功能衰竭的患者中可能會出現假性升高。SCC的檢測可應用于一般的鱗狀上皮腫瘤,一般認為其對肺鱗狀細胞癌有較高的特異性,可以輔助組織學診斷。皮膚和唾液污染以及腎功能衰竭患者會導致其假性升高。然而,靠單一的標志物并不能鑒別SCLC和NSCLC,因為大約10%的NSCLC也對神經內分泌標志物中至少一種存在免疫反應。若將NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA 和SCC 等指標聯合檢測, 可提高鑒別準確率。

                2. 注意事項

                (1)在對腫瘤患者長期監測過程中,改變腫瘤標志物檢測方法可導致結果差異,因而不同檢測方法的結果不宜直接比較。如果監測過程中改變檢測方法,應重新建立患者的基準線水平,以免產生錯誤的醫療解釋。

                (2)標本采樣后應盡快離心,選擇正確的保存條件;同時注意采樣時間,排除飲食、藥物等其他因素對檢測結果的影響。

                (3)對于影像學檢查無明確新發或進展病灶而僅僅腫瘤標志物持續升高的患者,建議尋找原因,警惕有疾病復發或進展的可能,需密切隨訪。

                三、肺癌的病理學評估

                (一)病理學亞型

                1. 病理學評估:病理學評估的目的在于明確病變性質,標本類型包括活檢標本、細胞學標本、手術切除標本及擬進行肺癌分子檢測的標本。

                (1)活檢標本或細胞學標本:①依據2015年版世界衛生組織(WHO)分類準確診斷,在病理診斷同時,盡可能保留足夠標本進行分子生物學檢測,尤其對于無法手術切除的中晚期患者。②靶向治療后進展的患者再次活檢時,在明確組織類型前提下,根據診治需求做相應的分子病理檢測。③爭取明確組織亞型,對于分化差的NSCLC盡量少使用免疫組化指標區分腺癌、鱗狀細胞癌等,當無明顯分化或表型特征時(參見“本指南的免疫組織化學”部分)才可診斷非小細胞癌-非特指型(non-small cell carcinoma-not otherwise specified, NSCLC-NOS)。④對于細胞學標本,盡可能同時制作細胞蠟塊以備診斷及分子檢測。

                (2)手術切除標本:手術切除標本用于明確腫瘤的性質和組織類型、腫瘤分期與預后相關信息(包括腫瘤大小、周圍組織侵犯情況、手術切緣及淋巴結轉移等)。①淋巴結轉移情況與預后相關,因此淋巴結轉移數量及部位需要在報告內詳細標明,原發腫瘤浸潤至鄰近淋巴結應作為淋巴結轉移;②可疑胸膜侵犯時應使用彈力纖維特殊染色進一步證實。③氣腔內播散(spread through air spaces,STAS)建議在報告中注明,并注意與穿刺或操作引起的腫瘤脫落細胞以及組織細胞相鑒別,必要時可以進行免疫組織化學染色加以區分。④對腫瘤大小以及腫瘤距離手術切緣、周圍組織等應當進行準確測量,測量精度為“mm”。⑤對于肺內多發病灶,建議按照國際分類標準推薦的方法(comprehensive histologic assessment, CHA)評估各病灶的關系,大致判斷多原發或肺內轉移。

                2. 病理組織學類型:組織學分型采用2015年版WHO肺腫瘤組織學分型標準。

                (1)組織標本診斷原則

                ①鱗狀細胞癌:是出現角化和(或)細胞間橋或者形態為未分化NSCLC免疫組織化學表達鱗狀細胞分化標志的上皮性惡性腫瘤。目前國際分類分為角化型、非角化型、基底樣鱗狀細胞癌3種浸潤癌亞型。

                ②腺癌:對于小的(腫瘤直徑≤3 cm)手術切除腺癌標本,判斷浸潤程度很重要。原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)指小的局灶性結節(腫瘤直徑≤3 cm)、單純貼壁生長模式的腺癌。大部分為非黏液型,極少為黏液型。可有多灶同時發生的AIS。無間質、脈管及胸膜侵犯,無腺泡狀、乳頭狀、實性或微乳頭狀等浸潤性生長方式。微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)是指小的(腫瘤直徑≤3 cm)孤立性腺癌,以貼壁型成分為主,且浸潤成分最大徑≤5 mm;通常為非黏液型,罕見黏液型。無胸膜、支氣管、脈管侵犯,無腫瘤性壞死,無呼吸道播散。活檢標本或冰凍標本中不能診斷AIS及MIA。當活檢標本呈現非浸潤性生長時,可診斷為“以貼壁生長方式為主的腺癌”。浸潤性腺癌亞型分為貼壁為主型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實體型。肺腺癌形態異質很強,80%以上常為多個亞型混合存在,按照各亞型所占比例從高至低依次列出,各型成分所占比例以5%為增量。微乳頭型腺癌及實體型腺癌未達5%也建議列出。直徑>3 cm的腫瘤全部檢查取材后為純粹貼壁生長或浸潤成分不超過5 mm時,均應診斷為貼壁為主型腺癌。

                ③腺鱗癌:指含有腺癌及鱗狀細胞癌二種成分,每種成分至少占腫瘤的10%。診斷基于手術完整切除的標本,在對小活組織檢查標本、細胞學標本或穿刺活組織檢查標本診斷中可加以描述提示。

                ④大細胞癌:是未分化型NSCLC,缺乏小細胞癌、腺癌及鱗狀細胞癌的細胞形態、組織結構和免疫組織化學特點。診斷需要手術標本經充分取材后作出,非手術切除標本或細胞學標本不能診斷。

                ⑤神經內分泌癌:包括小細胞癌(small cell carcinoma, SCLC)、大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)、類癌及不典型類癌,前兩種屬于高級別神經內分泌腫瘤,后兩者屬于低級別神經內分泌腫瘤。(a) SCLC形態特點為腫瘤細胞小(<3個靜止的淋巴細胞),細胞質稀少,核質比高,細顆粒狀染色質,無核仁或細小核仁,細胞核分裂數高。高質量的HE染色切片或細胞標本染色良好時可以直接診斷。復合型SCLC是指小細胞癌合并NSCLC的任何一種組織學類型,如腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、肉瘤樣癌或LCNEC(前4種非神經內分泌癌成分無比例要求,合并LCNEC時至少含10%LCNEC成分)。(b)LCNEC是指組織學具有神經內分泌形態特點(菊形團或外周柵欄狀)、細胞體積偏大、細胞質豐富、核仁明顯且染色質粗糙、免疫組織化學染色表達神經內分泌標志的NSCLC。區別SCLC和LCNEC最有用的鑒別特征為SCLC核質比、核染色質和核仁形態的明顯程度。復合型LCNEC指LCNEC伴有腺癌、鱗狀細胞癌或梭形細胞癌,和(或)巨細胞癌成分。(c)類癌包括典型類癌(typical carcinoid, TC)和不典型類癌(atypical carcinoid, AC)。核分裂象計數采用2 mm2為單位,計數核分裂象最活躍的區域。對于接近截點值(cut off值)2個/2 mm2或10個/2 mm2的腫瘤,至少計數3個2 mm2,并取平均值。核分裂及壞死指標是針對上述4種神經內分泌腫瘤的病理指標,Ki-67指數目前尚沒有納入診斷指標中,但在小活檢標本中對鑒別高級別、低級別神經內分泌癌有幫助,一般情況下,SCLC的Ki-67陽性細胞>50%。神經內分泌標志僅用于形態學懷疑神經內分泌腫瘤的病例。少部分(<10%)SCLC可以無任何神經內分泌標志物表達,但依據細胞形態及甲狀腺轉錄因子1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)強表達或細胞角蛋白(cytokeratin, CK)點灶狀陽性以及高增殖指數,仍可做出SCLC的診斷。

                ⑥轉移性腫瘤:肺是全身腫瘤的常見轉移部位,因此肺癌診斷時,尤其是腸型腺癌、大細胞癌及SCLC等缺乏肺特異性標志的腫瘤均應注意除外轉移性腫瘤,因此,需密切結合臨床及腫瘤病史。

                (2)細胞學標本診斷原則(2A類推薦證據)

                ①盡可能少使用NSCLC-NOS的診斷;②當有配對的細胞學和活組織檢查標本時,應綜合診斷以達到一致性;③對找到腫瘤細胞或可疑腫瘤細胞的標本,均應盡可能制作與活組織檢查組織固定程序、規范要求一致的甲醛固定石蠟包埋的(formalin-fixed and paraffin-embedded, FFPE)細胞學蠟塊;④細胞學標本準確分型需結合免疫細胞化學染色,建議細胞學標本病理分型不宜過于細化,僅作腺癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌癌或NSCLC-NOS等診斷,目前無需在此基礎上進一步分型及進行分化判斷。

                (二) 免疫組織化學檢測(2A類推薦證據)

                1. 原則:對于小活檢標本,需審慎使用免疫組織化學染色,以便保留組織用于分子檢測。

                2. 形態學不明確的肺癌:活檢標本使用1個腺癌標志TTF-1和1個鱗狀細胞癌標志(P40)可以解決絕大部分NSCLC的分型問題。對于手術標本:①使用一組抗體鑒別腺癌、鱗狀細胞癌。用于鑒別的標志物包括TTF-1、NapsinA、P40、CK5/6。②當出現神經內分泌形態(細顆粒狀染色質、鑄型核、周邊柵欄狀)時,用一組分子標志物證實神經內分泌分化,如CD56、嗜鉻素A、突觸核蛋白(Synuclein, Syn)、TTF-1、CK、Ki-67;超過10%腫瘤細胞有一種或一種以上標志物明確陽性時,即可診斷。③對于低分化癌,當缺少腺樣分化時或有特定病因(非吸煙患者或年輕患者)時,要檢測睪丸核蛋白(nuclear protein of the testis, NUT)表達情況,以確定是否為肺NUT癌。④對于具有明顯淋巴細胞浸潤且有鱗狀分化的低分化癌或女性非角化型鱗癌進行EBER原位雜交,以輔助診斷EBV相關性肺癌或淋巴上皮瘤樣癌。

                (三)分子病理學檢測

                1. 標本類型:(1)甲醛固定石蠟包埋的標本適合所有的分子生物學檢測要求,進行過酸處理的骨穿刺標本不適宜用于檢測;(2)細胞學標本中,細胞塊和細胞涂片同樣適用于分子檢測;(3)所有待檢測組織學和細胞學標本需要經過病理醫師質控,如果有條件可以進行腫瘤富集操作(如微切割或切割)。

                2. 基本原則:(1)晚期NSCLC組織學診斷后需保留足夠組織進行分子生物學檢測,根據分子分型指導治療(1B類推薦證據)。(2)所有含腺癌成分的NSCLC,無論其臨床特征(如吸煙史、性別、種族或其他等),常規進行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1分子生物學檢測(1B類推薦證據)。檢測方法使用原則為應選擇經國家官方批準的試劑及平臺設備,具體包括:EGFR突變應用實時聚合酶鏈反應/擴增阻滯突變系統(real time PCR /amplification refractory mutation system, RT-PCR/ARMS)檢測;ALK融合應用Ventana免疫組織化學法、或FISH及PCR方法檢測;ROS1融合基因應用RT-PCR/ARMS方法檢測(1B類推薦證據);上述3個基因也可使用獲官方批準的NGS檢測試劑平臺。組織有限和(或)不足以進行分子生物學檢測時, 可利用血漿游離DNA ARMS法檢測EGFR突變(1B類推薦證據)。(3)NSCLC檢測推薦必檢基因EGFR、ALK、ROS1和擴展基因BRAF、MET、HER2、KRAS、RET等(2A類推薦證據)。采用二代測序(next generation sequencing, NGS)同時檢測全部必檢基因和擴展基因時需注意選用經過驗證質量可靠的平臺或試劑產品,也可在常規檢測EGFR、ALK、ROS1基因陰性之后,再應用NGS檢測擴展基因。(4)對于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥患者,建議二次活組織檢查進行繼發耐藥EGFR T790M檢測;對于無法獲取組織的患者,可用血漿循環腫瘤 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)行EGFR T790M檢測(1類推薦證據),常用技術包括Super-ARMS、數字PCR和NGS等。當血液檢測陰性時,仍應建議患者行組織檢測以明確EGFR T790M突變狀態,以指導三代EGFR-TKI治療的應用選擇。

                3. 補充說明:亞裔人群肺腺癌EGFR 基因敏感突變陽性率約為50%。EGFR突變檢測應涵蓋EGFR 18、19、20、21外顯子(1類推薦證據)。最常見的EGFR基因突變(如19外顯子缺失突變,21外顯子p.L858R點突變)以及少見類型EGFR突變(如p.L861Q, p.G719X, p.S768I)均對EGFR-TKI治療有效。部分類型EGFR突變對一代EGFR-TKI治療無效(如20外顯子插入突變和p.T790M);但EGFR-20外顯子插入突變(p.A763_Y764insFQEA)仍對EGFR-TKI治療有效,需要明確20外顯子插入突變具體突變點位(2A類推薦證據)。

                ALK的檢測應與EGFR突變檢測平行進行, 我國首先推薦檢測方法為免疫組織化學(Ventana),FISH檢測及PCR檢測方法均可以作為伴隨診斷,如果上述方法檢測結果不一致時,任何一種方法檢測出的ALK陽性結果,均可作為靶向治療依據。

                免疫組織化學可用作晚期肺腺癌ROS1融合基因突變篩選檢測(2B類推薦證據);但是染色陽性病例應該以其他官方獲批的分子檢測方法及試劑(如RT-PCR或NGS)進行驗證。常見的ROS1融合分子有CD47、SLC34A2、CCDC6和FIG。

                原發腫瘤和轉移灶均適于進行靶向驅動基因檢測。

                在標本量有限的情況下,可采用同時檢測多個驅動基因突變的技術,如PCR技術或NGS技術(2A類推薦證據)。

                所用分子檢測組織或細胞樣本應由病理醫師審核質控,評估腫瘤類型、細胞含量、壞死率,篩選適合分子檢測的組織學類型,并確保有足量腫瘤細胞提取DNA或RNA。對于不適合分子檢測的患者,應建議復檢再取樣。

                腫瘤免疫治療患者的篩選方法:(1)免疫組織化學檢測PD-L1用于發現可能對免疫治療有效的患者。免疫組化檢測PD-L1有多種克隆號的抗體,一些與免疫治療效果相關。陽性和陰性的判定需參閱各試劑盒的使用說明,負責診斷的病理醫師須通過PD-L1不同克隆技術判讀培訓要求。(2)腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)可能是預測免疫治療效果的又一標志物。但仍需要更多研究數據支持。目前,在TMB檢測方法及閾值的選擇上還無統一的標準,并且臨床研究顯示不同Panel之間也存在差異(3類推薦證據)。(3)建議全基因組測序預測新抗原(3類推薦證據),僅適用于探索性研究,目前尚不能應用于臨床實踐。

                四、 肺癌的治療

                (一)Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療(圖5)

                1. 基本原則

                外科手術根治性切除是早期NSCLC的推薦優選局部治療方式。

                2. 外科治療的重要性

                (1)外科醫師應積極參與對患者的臨床分期、切除可能性的判斷和功能評估,根據腫瘤進展程度和患者的功能狀況決定手術指征和手術方式。(2)高危患者功能狀況可能無法耐受根治性手術切除時,應首先由包括外科醫師在內的多學科團隊進行討論,決定其他局部治療方式,如立體定向放療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)、冷凍和射頻消融等。

                3. 手術方式

                (1)原則:完整徹底切除是保證手術根治性、分期準確性、加強局控和長期生存的關鍵。

                (2)手術方式:解剖性肺切除仍是標準術式(1類推薦證據)。①1995年LCSG821前瞻性研究結果顯示,T1期肺癌肺葉切除的局部復發率明顯低于亞肺葉切除,生存率顯著高于亞肺葉切除,因此目前早期肺癌的標準術式仍是解剖性肺葉切除(1類推薦證據)。②對于部分中央型肺癌,在手術技術能夠保證切緣的情況下,支氣管和(或)肺動脈袖式肺葉切除圍術期風險小而療效優于全肺切除,為推薦術式(1類推薦證據)。③亞肺葉切除目前仍處于臨床研究階段,日本JCOG0802/WJOG4607L和北美CALGB 140503兩項早期肺癌肺葉切除與亞肺葉切除比較的前瞻性多中心隨機對照試驗均已完成入組,并有圍手術期結果報道,未發現兩種切除范圍之間手術并發癥發生率或死亡率有統計學意義,目前正在等待長期隨訪結果,在此之前意向性亞肺葉切除僅適用于以下情況(2B類推薦證據):(a)患者功能狀況無法耐受肺葉切除;(b)直徑≤2 cm的周圍型小結節、同時具備以下條件之一:磨玻璃(ground-glass opacity, GGO)成分>50%;長期隨訪腫瘤倍增時間≥400 d;病理為原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)或微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA);(c)亞肺葉切除要求(2B類推薦證據):應保證切緣 ≥2 cm或 ≥病灶直徑;相比于楔形切除更推薦解剖性肺段切除;除非患者功能狀況不允許,否則同樣應行肺門、縱隔淋巴結采樣。

                (3)手術路徑:①開胸和微創手術具備同樣的腫瘤學效果,外科醫師可根據習慣和熟練程度選擇手術方式(1類推薦證據)。②已證實胸腔鏡(包括機器人輔助)等微創手術安全可行,圍手術期結果優于開胸手術,長期療效不亞于開胸手術。因此在外科技術可行且不犧牲腫瘤學原則的前提下推薦胸腔鏡手術路徑(1類推薦證據)。

                (4)淋巴結清掃標準(2A類推薦證據):①淋巴結清掃及采樣是外科手術的必要組成部分,常規至少應整塊清除或系統采樣3組縱隔淋巴結(左側:第4L、 5、 6、 7、 8、 9組,右側第2R、 4R、7、8、9組)。對于淋巴結清掃或采樣個數,至少清掃或采樣縱隔+肺內共12個淋巴結。②Ⅰ~Ⅲ期肺癌在術前規范縱隔分期未發現淋巴結轉移(PET或EBUS、縱隔鏡檢查陰性)的前提下,淋巴結清掃較采樣并未明顯升期或帶來術后生存優勢,但術前僅行影像分期(未行PET或EBUS、縱隔鏡分期)者,仍推薦行淋巴結清掃(1類推薦證據)。③術前影像學顯示純GGO為主(成分>50%),且術中冰凍為伏壁生長為主的浸潤型腺癌,縱隔淋巴結轉移概率極低,可選擇性采樣1~3組(左側第4、5、7組,右側第2、4、7組)縱隔淋巴結。

                4. 手術切除標準

                (1)完整切除包括陰性切緣(支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織)、系統性淋巴結清掃或采樣且最上縱隔淋巴結陰性。無論何時,如有出現切緣受累、未切除的陽性淋巴結、淋巴結外侵犯或轉移性胸腔或心包積液,即為不完整切除。(2)完整切除為R0,鏡下發現不完整切除為R1,肉眼可見腫瘤殘余為R2,鏡下切緣陰性但縱隔淋巴結清掃未達到標準或最上縱隔淋巴結陽性為Rx。

                5. 術后輔助治療

                (1)完整切除切緣陰性(R0切除)NSCLC后續治療:①ⅠA(T1a/b/cN0)期患者術后定期隨訪(1類推薦證據)。②ⅠB(T2aN0)期患者術后可隨訪。ⅠB期患者術后輔助治療需行多學科評估,對每一例患者評估術后輔助化療的益處與風險,有高危險因素者[如低分化腫瘤(包括神經內分泌腫瘤但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤)、脈管侵犯、腫瘤直徑>4 cm、臟層胸膜侵犯、氣腔內播散(STAS)、姑息性楔形切除]推薦進行術后輔助化療(2A類推薦證據)。病理亞型以實體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療(2B類推薦證據)。③ ⅡA/ⅡB期患者,推薦以鉑類為基礎的方案進行輔助化療,不建議行術后輔助放療(1類推薦證據)。

                (2)非完整切除切緣陽性NSCLC的后續治療:①ⅠA(T1a/b/cN0)期患者,術中發現為R1或是R2切除,均首選再次手術,放療也可供選擇(2B類推薦證據)。②ⅠB(T2aN0)/ⅡA(T2bN0)期患者,術中發現為R1或是R2切除,均應首選再次手術,放療也可供選擇,后續化療視情況而定。ⅠB期有高危險因素者[如低分化腫瘤(包括神經內分泌腫瘤但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤)、脈管侵犯、楔形切除、臟層胸膜侵犯、未知的淋巴結狀態Rx]可考慮進行術后輔助化療,病理亞型以實體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療(2B類推薦證據)。ⅡA期患者均應進行輔助化療(2A類推薦證據)。③ⅡB期R1切除患者可選擇再次手術和術后輔助化療,或者同步或序貫放化療;R2切除患者可選擇再次手術和術后輔助化療,或者同步放化療(2A類推薦證據)。

                6. 同期多原發癌(2B類推薦證據)(圖6)

                (1)診斷:病理組織類型不同或為不同的AIS;若病理組織類型相同,腫瘤位于不同肺葉,且不能有縱隔淋巴結轉移。

                (2)分期:針對每一個病灶進行TNM分期(2A類推薦證據)。

                (3)治療:首選外科手術治療。①優先處理主病灶,兼顧次要病灶,在不影響患者生存及符合無瘤原則的前提下盡量切除病灶,并盡可能保留肺功能(如亞肺葉切除)(2A類推薦證據)。②次要病灶若為純GGO,受限于心肺功能無法全部切除病灶時,建議6~12個月隨訪1次,若無變化,每2年隨訪1次(2A類推薦證據)

                7. 不適合手術或拒絕手術的早期NSCLC推薦放射治療

                不適合手術或拒絕手術的早期NSCLC的放射治療:首選立體定向放射治療(SBRT)(1類推薦證據),適應證包括:①不耐受手術的早期NSCLC:高齡、嚴重內科疾病、T1~2N0M0期。②可手術但拒絕手術的早期NSCLC。③不能施行或拒絕接受病理診斷的臨床早期肺癌,在滿足下列條件的情況下,可考慮進行SBRT治療:(a)明確的影像學診斷(病灶在長期隨訪(>2年)過程中進行性增大,或磨玻璃影的密度增高、比例增大,或伴有血管穿行及邊緣毛刺樣改變等惡性特征;至少2種影像學檢查(如胸部增強+1~3 mm薄層CT和全身PET-CT)提示惡性);(b)經肺癌多學科協作組(MDT)討論確定;(c)患者及家屬充分知情同意。④相對適應證:(a)T3N0M0;(b)同時性多原發NSCLC。

                (二)Ⅲ期NSCLC患者的綜合治療

                Ⅲ期NSCLC是一類異質性明顯的疾病。根據國際肺癌研究學會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)第8版Ⅲ期非小細胞肺癌分為ⅢA、ⅢB、ⅢC期。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除的Ⅲ期 NSCLC。治療以根治性同步放化療為主要治療模式(1類推薦證據)。ⅢA和少部分ⅢB期NSCLC的治療模式分為不可切除和可切除。對于不可切除者,治療以根治性同步放化療為主,對于可切除者,治療模式是以外科為主導的綜合治療(2A類推薦證據)。

                1. 可切除類Ⅲ期NSCLC (圖7、8)

                Ⅲ期NSCLC可切除類是指T3N1、T4N0~1和部分T1~2N2,少部分ⅢB期(指T3N2,N2為單一淋巴結轉移且直徑<3 cm)。外科的角色主要取決于腫瘤的可切除性。多學科綜合治療的模式是以外科為主的綜合治療。因此,臨床分期(可切除性評估)、手術耐受性評估及手術時機和方式是可切除類Ⅲ期NSCLC外科治療的重要內容。

                (1)臨床分期:對所有懷疑為ⅢA期的患者均推薦行胸部高分辨增強CT檢查,以評估縱隔淋巴結情況(2A類推薦證據)。強烈推薦有條件的患者進行PET-CT檢查,以評估縱隔淋巴結及遠處淋巴結轉移情況(2A類推薦證據)。可疑陽性淋巴結標準為短徑≥1 cm或PET-CT提示氟代脫氧葡萄糖(FDG)高代謝,對此類淋巴結建議通過EBUS-TBNA或縱隔鏡明確病理分期(2A類推薦證據)。對于新輔助治療后降期重新評估的患者,可行PET-CT替代有創檢查(2A類推薦證據)。新輔助治療模式(化療、序貫化放療、同步化放療等)仍待進一步研究。患者在接受根治性療法前,推薦行腦部增強MRI檢查,以評估腦轉移情況(2A類推薦證據)。腦部增強CT可作為替代檢查(2A類推薦證據)。

                (2)手術耐受性評估:術前必須評估患者的心肺功能,推薦使用心電圖及肺功能檢查進行評估(1類推薦證據)。由于ⅢA期患者術后須行輔助治療,因此術前應考慮到患者的殘肺功能是否可以耐受化療及放療(2A類推薦證據)。術前須排除患者其他器官的嚴重合并癥,包括6個月內心腦血管事件(心肌梗死、中風等)、心力衰竭、心律失常、腎衰竭等(2A類推薦證據)。高齡患者的數據報道較少,行手術應謹慎(2A類推薦證據)。

                (3)手術時機和方式:可以和(或)能完全切除的腫瘤患者,新輔助治療的最佳模式尚未確定,是否接受術前新輔助治療對生存的改善差異不明顯,但均建議接受術后輔助治療(2B類推薦證據)。外科醫師可在綜合評估患者情況后決定手術時機(2B類推薦證據)。

                推薦進行徹底的縱隔淋巴結清掃,即右側清掃2R、4R、7、8、9組淋巴結,左側清掃4L、5~9組淋巴結(1類推薦證據)。推薦整塊切除淋巴結(2A類推薦證據)。

                手術的原則為在完全切除腫瘤的基礎上盡可能保留肺組織(1類推薦證據)。在術前充分評估的基礎上,視腫瘤浸潤范圍可行肺葉、復合肺葉、袖狀以及全肺切除,推薦到有條件的大型醫院進行此類手術(2A類推薦證據)。

                ⅢA期可手術的NSCLC術后推薦輔助含鉑兩藥化療(1類推薦證據)。不常規推薦術后輔助放療,建議進行多學科會診,評估術后輔助放療對于N2患者的治療獲益與風險(2B類推薦證據)。對于術后發現EGFR基因陽性的患者,可行術后輔助EGFR-TKI靶向治療(2A類推薦證據)。

                2. 不可切除類Ⅲ期NSCLC

                Ⅲ期不可切除的非小細胞肺癌包括以下幾類:(1)同側多枚成團或多站縱隔淋巴結轉移[ⅢA(T1~3N2)或ⅢB(T4N2)]。(2)對側肺門、縱隔淋巴結,或同側、對側斜角肌或鎖骨上淋巴結轉移[ⅢB、ⅢC(T1~4N3)]。(3)不可或不適合切除腫瘤包括部分肺上溝瘤[主要指腫瘤侵犯椎體超過50%;臂叢神經受侵犯,食管、心臟或氣管受侵犯等,ⅢA(T3N1、T4N0~1)。

                局部晚期不能手術患者治療方法選擇,除了需要考慮到腫瘤因素外,還需要結合患者一般情況和治療前有無明顯體質量下降,以及對放療的正常組織器官(如肺、脊髓、心臟、食管和臂叢神經等)耐受劑量等進行綜合考慮,根據實際情況選擇放化療劑量。

                (1)推薦根治性同步放化療 (1類推薦證據)

                (表1)

        84011588633317575

                ①同步放療:(a)放療靶區:原發灶+轉移淋巴結累及野放療,累及野放療可以更優化腫瘤組織劑量和正常組織的毒性劑量;PET-CT圖像能明顯提高靶區勾畫的準確性,特別是存在明顯肺不張或者靜脈增強禁忌的患者。(b)放療劑量:根治性處方劑量是60~70 Gy,2 Gy/次,最小處方劑量至少60 Gy,但最佳放療劑量仍不確定,74 Gy不推薦作為常規用量。(c)可以采用更新的放療技術保證根治性放療的實施,如調強適形放療(intensity-modulated Radiotherapy, IMRT)/容積旋轉調強療法(volumetric-modulated arc therapy, VMAT) 、影像引導放療(image guided radiotherapy, IGRT)及質子放療等,可減少不良反應并提高療效。臨床常規采用三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)、IMRT技術,但IMRT是更好的選擇,其能降低高級別放射性肺炎的發生。

                ②以鉑類為主的同步化療方案( 2A類推薦證據):(a)EP方案:順鉑 50 mg/m2 ,第1、8、29、36天;依托泊苷50 mg/m2 ,第1~5天,第29~33天[132-133];(b)NP方案:順鉑 75 mg/m2, 第1、29天;長春瑞濱5 mg/m2,每周1次,共5次;(c)AC方案: 卡鉑時間曲線下面積(area under the curve, AUC) =5, 第1天;培美曲塞500 mg/m2, 第1天;每3周重復,共4個周期(非鱗狀細胞癌);(d)AP方案:順鉑75 mg/m2, 第1天;培美曲塞500 mg/m2, 第1天;每3周重復,共3個周期 (非鱗狀細胞癌);(e)TC方案:每周紫杉醇40~50 mg/m2,卡鉑 AUC=2,同步胸部放療±序貫2個周期紫杉醇150~175 mg/m2,卡鉑AUC=5~6。

                (2)序貫放化療

                若無法耐受同步化放療時,序貫放化療優于單純放療 (2A類推薦證據)。放療方案同前,增加放療劑量有可能改善患者生存(2B類推薦證據),最佳放療劑量不確定。

                序貫化療方案如下:①NP方案:順鉑75 mg/m2,第1天;長春瑞濱25 mg/m2,第1、8天;每3周重復,2~4個周期,隨后放療;②TC方案:紫杉醇150~175 mg/m2,第1天;卡鉑AUC=6, 第1天;2~4個周期,隨后放療;③AC方案: 卡鉑AUC=5, 第1天;培美曲塞500 mg/m2, 第1天,每3周重復,2~4個周期(非鱗狀細胞癌),隨后放療;④AP方案:順鉑75 mg/m2,第1天;培美曲塞500 mg/m2, 第1天,每3周重復,2~4個周期 (非鱗狀細胞癌),隨后放療。

                (3)誘導和鞏固化療

                ①若無法耐受化放療綜合性治療[患者一般情況差,伴內科合并癥,體質明顯下降和(或)患者意愿],單純放療是標準治療(2A類推薦證據)。放療方案同根治性同步放化療中放療方案:增加放療劑量有可能改善生存(2B類推薦證據),最佳放療劑量不確定。②盡管對于大負荷腫瘤, 臨床上通過誘導化療來降低腫瘤體積,獲得化放療同步治療機會,但無證據顯示誘導化療能提高生存獲益 (2A類推薦證據)。③同步化放療后鞏固化療未能進一步提高臨床療效,但對于潛在轉移風險大或同步期間化療未達到足量患者,可以考慮應用鞏固化療 (2A類推薦證據)

                (三)Ⅳ期NSCLC患者的全身治療(圖9)

                1. 一線治療

                (1)非鱗狀細胞癌驅動基因陽性且不伴有耐藥基因突變患者的治療

                ①EGFR敏感驅動基因陽性的患者:推薦使用EGFR-TKI,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧希替尼(1類推薦證據),腦轉移患者優先推薦奧希替尼(2A類推薦證據),無腦轉移者也可使用達克替尼2A類推薦證據);也可使用厄洛替尼聯合貝伐珠單抗(2A類推薦證據),化療聯合吉非替尼(PS=1~2分);對于G719X、L861Q、S768I等少見突變的患者,首先推薦阿法替尼。一線已經開始化療的過程中發現EGFR驅動基因陽性的患者,推薦完成常規化療(包括維持治療)后換用EGFR-TKI,或者中斷化療后開始靶向治療(2A類推薦證據)。

                ②ALK融合基因陽性的患者:推薦選擇阿來替尼,也可使用克唑替尼(1類推薦證據);一線已經開始化療的過程中發現ALK融合基因陽性的患者,推薦完成常規化療,包括維持治療后換用靶向治療或者中斷化療后開始靶向治療(2A類推薦證據)。

                ③ROS1融合基因陽性的患者:ROS1融合基因陽性的患者一線治療推薦選擇克唑替尼。

                (2)非鱗狀細胞癌驅動基因陰性或未知患者的治療

                對于PD-L1表達陽性的患者,可單藥使用帕博利珠單抗,但PDL1高表達(>50%)的患者獲益更明顯。

                ①功能狀態(PS)評分0~1分的患者:(a)推薦培美曲塞+卡鉑或順鉑聯合帕博利珠單抗化療;或含鉑兩藥聯合的方案化療,化療4~6個周期,鉑類可選擇卡鉑或順鉑、洛鉑,與鉑類聯合使用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱或多西他賽(1類推薦證據);培美曲塞聯合順鉑可以明顯延長患者生存時間,且在療效及降低不良反應方面優于吉西他濱聯合順鉑(2A類推薦證據);對不適合鉑類藥物治療的患者,可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療,包括吉西他濱聯合長春瑞濱或吉西他濱聯合多西他賽(1類推薦證據);(b)對于無以下禁忌患者可選擇貝伐單抗或重組人血管內皮抑素,與化療聯用并進行維持治療(2A類推薦證據),貝伐單抗聯合紫杉醇及卡鉑為推薦方案(1類推薦證據),禁忌包括中央型肺癌、近期有活動性出血(如咯血)、血小板降低、難以控制的高血壓、腎病綜合征、動脈血栓栓塞事件、充血性心力衰竭、抗凝治療。

                ②PS評分2分的患者:推薦單藥治療。與最佳支持治療相比,單藥化療可以延長患者生存時間并提高生命質量。可選的單藥包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞(2A類推薦證據)。

                ③PS評分3~4分的患者:不建議使用細胞毒類藥物化療。此類患者一般不能從化療中獲益,建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗。

                ④一線化療4~6個周期達到疾病控制(完全緩解、部分緩解和穩定)、且PS評分好、化療耐受性好的患者:可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為培美曲塞、吉西他濱或貝伐單抗(1類推薦證據);換藥維持治療的藥物為培美曲塞(1類推薦證據)。

                (3)鱗狀細胞癌驅動基因陰性或未知患者的治療

                對于PD-L1表達陽性的患者,可單藥使用帕博利珠單抗,但PDL1高表達(>50%)的患者獲益更明顯。

                ①PS評分0~1分的患者:推薦含鉑兩藥聯合的方案化療,化療4~6個周期,鉑類可選擇卡鉑、順鉑、洛鉑或奈達鉑,與鉑類聯合使用的藥物包括紫杉醇、吉西他濱、多西他賽(1類推薦證據)或白蛋白紫杉醇;對不適合鉑類藥物治療的患者,可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療,包括吉西他濱聯合長春瑞濱或吉西他濱聯合多西他賽。

                ②PS評分2分的患者:推薦單藥化療,與最佳支持治療相比,單藥化療可以延長生存時間并提高生活質量,可選的單藥包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽(2A類推薦證據)。

                ③PS評分3~4分的患者:建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗。

                ④一線化療4~6個周期達到疾病控制(完全緩解、部分緩解和穩定)、且PS評分好、化療耐受性好的患者可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為吉西他濱(1類推薦證據),也可選擇多西他賽(2A類推薦證據)。

                (4)鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療

                ①盡管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突變率明顯高于非腺癌,但在非腺癌中檢測的EGFR突變結果支持對所有NSCLC患者進行EGFR檢測。推薦對不吸煙、小標本或混合型的鱗狀細胞癌患者進行EGFR、ALK基因檢測(2A類推薦證據),也推薦對鱗狀細胞癌患者進行ROS1融合基因檢測(2A類推薦證據)。②EGFR驅動基因、ALK融合基因和ROS1融合基因陽性患者的治療分別參照非鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者治療方法。

                2. 二線及后線治療

                首先積極鼓勵后線患者參加新藥臨床研究。

                (1) 非鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療

                ①EGFR驅動基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者:如果一線未使用EGFR-TKI,二線治療時建議首先使用EGFR-TKI(1類推薦證據)。一線使用EGFR-TKI后疾病進展患者,根據進展類型分為緩慢進展型、局部進展型、快速進展型。(a)若為緩慢進展型,推薦繼續原EGFR-TKI治療(2A類推薦證據)。治療后再次進展,推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態。(b)若為局部進展型,推薦繼續原EGFR-TKI治療+局部治療 (2A類推薦證據)。治療后再次進展,推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態。(c)若為快速進展型,推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態,T790M陽性者,推薦奧希替尼治療,T790M陰性者推薦含鉑雙藥化療(1類推薦證據)。若未進行T790M狀態檢測,推薦含鉑雙藥化療。三線可接受單藥化療或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼(2A類推薦證據)。

                ②ALK融合基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者:如果一線未使用阿來替尼或克唑替尼,二線治療時建議首先使用阿來替尼或克唑替尼,也可使用含鉑雙藥化療(1類推薦證據)。一線克唑替尼治療出現疾病進展者,若為緩慢進展,可繼續口服克唑替尼 (2A類推薦證據);若為局部進展型者,推薦繼續口服克唑替尼+局部治療 (2A類推薦證據);若為快速進展者,推薦阿來替尼或色瑞替尼治療(1A類推薦證據),也可接受含鉑雙藥化療(2A類推薦證據)。在無禁忌證的情況下,三線推薦使用安羅替尼(2A類推薦證據)。

                ③ROS1基因重排陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者:如果一線未使用克唑替尼,二線治療時建議首先使用克唑替尼(2B類推薦證據)。若一線接受克唑替尼治療后進展者,建議接受含鉑雙藥化療(2A類推薦證據)。在無禁忌證的情況下,三線推薦使用安羅替尼(2A類推薦證據)。

                (2)非鱗狀細胞癌驅動基因陰性或不詳患者的治療

                PS評分0~2分驅動基因陰性非鱗狀細胞癌患者一線進展后,如果未接受過免疫治療,推薦二線治療使用納武單抗(nivolumab)(1類推薦證據)。PS評分0~2分驅動基因陰性非鱗狀細胞癌患者一線進展后也可使用多西他賽(1類推薦證據)或培美曲塞(2A類推薦證據)單藥化療。對于PS評分>2分患者,二線建議最佳支持治療。若前期未使用培美曲塞或多西他賽單藥治療者,三線可接受培美曲塞或多西他賽單藥治療(2A類推薦證據);或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼(2A類推薦證據),后線建議最佳支持治療。

                (3)鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療

                對于EGFR驅動基因陽性的Ⅳ期鱗狀細胞癌患者,如果一線未使用EGFR-TKI,二線治療時建議首先使用EGFR-TKI(2B類推薦證據)。若一線使用EGFR-TKI后疾病進展,參照非鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療。三線建議單藥化療,或在無禁忌證的情況下,非中央型的鱗狀細胞癌推薦使用安羅替尼(2A類推薦證據)。

                (4)鱗狀細胞癌驅動基因陰性或不詳患者的治療

                PS評分0~2分驅動基因陰性鱗狀細胞癌患者一線進展后,如果未接受過免疫治療,推薦二線治療使用納武單抗(nivolumab)(1類推薦證據)。PS評分0~2分驅動基因陰性的鱗狀細胞癌患者一線進展后也可使用多西他賽單藥化療(1類推薦證據)。三線在無禁忌證的情況下,非中央型鱗狀細胞癌患者推薦使用安羅替尼(2A類推薦證據)對于PS評分>2分的患者,二線及后線建議最佳支持治療。對于接受中、高發熱性中性粒細胞減少風險化療方案的患者,可考慮預防性使用重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)或聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)。

                (四)寡病灶轉移的Ⅳ期NSCLC患者的治療

                寡轉移是指單個器官的孤立轉移病灶,寡轉移又分為同時性寡轉移和異時性寡轉移。同時性寡轉移是指初次確診時已經出現的寡轉移灶,異時性寡轉移是指經過治療后一段時間出現的寡轉移灶。

                前瞻性隨機對照臨床研究證實,NSCLC寡轉移患者經有效的全身治療后,采用放療、手術等局部治療手段可以帶來臨床獲益,多學科綜合治療策略可以使肺癌寡轉移患者獲益最大化。肺部手術前存在孤立性臟器(腦、腎上腺或骨)轉移者,應根據肺部病變分期原則進行手術或放療和術后治療。孤立性臟器轉移灶治療按照部位進行:(1)腦或腎上腺轉移者積極行局部治療,包括手術切除腦或腎上腺轉移瘤,或者腦或腎上腺轉移瘤行放療/SBRT(2A類推薦證據)。若患者已合并明顯的中樞神經系統癥狀,影像學檢查提示有腦轉移瘤壓迫水腫顯著或中性結構偏移嚴重等情況,建議先行腦轉移瘤手術解除顱腦問題,擇期再行肺原發瘤手術(2A類推薦證據)。(2)骨轉移者接受放療聯合雙膦酸鹽治療。對于承重骨轉移推薦轉移灶手術加放療(2A類推薦證據)。

                肺部手術后出現孤立性臟器(腦、腎上腺或骨)轉移的,應根據孤立性臟器轉移灶部位進行治療。(1)腦轉移或腎上腺轉移者積極行局部治療,包括手術切除腦或腎上腺轉移瘤,或者腦或腎上腺轉移瘤行放療/SRT,根據情況聯合全身治療(2A類推薦證據)。(2)骨轉移者接受放療聯合雙膦酸鹽治療。對于承重骨轉移患者推薦轉移灶手術加放療,根據情況聯合全身治療(2A類推薦證據)。

                總之,對于寡轉移晚期NSCLC患者,在全身規范治療基礎上,應采取積極的局部治療,使患者生存獲益達到最大化。

                (五)SCLC和LCNEC的治療

                1. SCLC患者的治療

                (1)局限期SCLC患者的治療(圖10)

                ①可手術局限期SCLC患者(T1~2N0)的治療:經系統的分期檢查后提示無縱隔淋巴結轉移的T1~2N0的患者,推薦根治性手術,術式為肺葉切除術+肺門、縱隔淋巴結清掃術(2A類推薦證據);術后病理提示N0的患者推薦輔助化療,方案包括依托泊苷+順鉑、依托泊苷+卡鉑(2A類推薦證據);術后病理提示N1和N2的患者,推薦行輔助化療合并胸部放療(2A類推薦證據),同步或序貫均可。輔助化療方案推薦依托泊苷+順鉑(1類推薦證據)。可以根據患者的實際情況決定是否行預防性腦放療(prophylactic cranial irradiation, PCI)(1類推薦證據)。②不可手術局限期SCLC患者(超過T1~2N0或不能手術的T1~2N0)的治療:(a)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) PS評分0~2分的患者:化療同步胸部放療為標準治療(1類推薦證據)。化療方案為依托泊苷+順鉑(1類推薦證據)和依托泊苷+卡鉑(1類推薦證據)。胸部放療應在化療的第1~2個周期盡早介入。如果患者不能耐受,也可行序貫化放療。放療最佳劑量和方案尚未確定,推薦胸部放療總劑量為45 Gy,1.5 Gy/次,2次/d ,3周;或總劑量為60~70 Gy,1.8~2.0 Gy/次,1次/d,6~8周。對于特殊的臨床情況,如腫瘤巨大、合并肺功能損害、阻塞性肺不張等,可考慮2個周期化療后進行放療。放化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者,可考慮行預防性腦放療(1類推薦證據)。(b)ECOG PS評分3~4分(由SCLC所致)患者:應充分綜合考慮各種因素,謹慎選擇治療方案,如化療(單藥方案或減量聯合方案),如果治療后PS評分能達到2分以上,可考慮給予同步或序貫放療,如果PS評分仍無法恢復至2分以上,則根據具體情況決定是否采用胸部放療。放化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者,可考慮行PCI(1類推薦證據)。(c)ECOG PS評分3~4分(非SCLC所致)患者:推薦最佳支持治療。

                (2)廣泛期SCLC患者的一線治療(圖11)

                ①無癥狀或無腦轉移的廣泛期SCLC患者的治療:(a)ECOG PS評分0~2分或3~4分(由SCLC所致)患者:推薦化療+支持治療。化療方案包括EP方案(依托泊苷+順鉑)(1類推薦證據)、EC方案(依托泊苷+卡鉑)(1類推薦證據)、IP方案(伊立替康+順鉑)(1類推薦證據)、IC方案(伊立替康+卡鉑)(1類推薦證據),依托泊苷+洛鉑(2A類推薦證據)。化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者,如果遠處轉移灶得到控制,且一般狀態較好,可以加用胸部放療(2A類推薦證據);酌情謹慎選擇PCI(2A類推薦證據)。(b) ECOG PS評分3~4分(非SCLC所致)患者:推薦最佳支持治療。

                ②有局部癥狀的廣泛期SCLC患者的治療:(a)上腔靜脈綜合征:臨床癥狀嚴重者推薦先放療后化療(2A類推薦證據);臨床癥狀較輕者推薦先化療后放療(2A類推薦證據),同時給予吸氧、利尿、鎮靜、止痛等對癥治療。局部放療的放射野應包括原發灶、整個縱隔區及兩鎖骨上區,要將上腔靜脈包括在照射野內;放療初期可有局部水腫加重,可配合激素和利尿劑輔助治療;首次化療劑量要大,應具有沖擊性。放化療結束后,根據患者具體情況決定是否行PCI(2A類推薦證據)。(b)脊髓壓迫癥:如無特殊情況,患者應首先接受局部放療,控制壓迫癥狀,并給予EP方案、EC方案、IP方案或IC 方案化療(2A類推薦證據)。由于脊髓壓迫癥的患者生存時間較短,生命質量較差,所以對于胸部放療和PCI的選擇需綜合考量多方因素,慎重選擇(如完全緩解或部分緩解的患者可以放療),但通常不建議手術減壓治療。(c)骨轉移:推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療+局部姑息外照射放療±雙膦酸鹽治療(2A類推薦證據);骨折高危患者可采取骨科固定。(d)阻塞性肺不張:推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療+胸部放療(2A類推薦證據)。2個周期化療后進行放療是合理的,其易于明確病變范圍,縮小照射體積,使患者能夠耐受和完成放療。

                ③腦轉移患者的治療:(a)無癥狀腦轉移患者:推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療,全身化療結束后接受全腦放療(2A類推薦證據),治療后療效達完全緩解或部分緩解的患者,可給予胸部放療(2A類推薦證據)。(b)有癥狀腦轉移患者:推薦全腦放療與EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療序貫進行(2A類推薦證據),治療后療效達完全緩解或部分緩解的患者,可給予胸部放療(2A類推薦證據)。

                (3)SCLC患者的PCI

                制定PCI的治療決策時應與患者及家屬充分溝通,根據患者的具體情況,權衡利弊后確定。對于完全切除的局限期SCLC,根據實際情況決定是否接受PCI治療(1類推薦證據);對于獲得完全緩解、部分緩解的局限期SCLC,推薦PCI(1類推薦證據);對于廣泛期SCLC,酌情考慮PCI(2A類推薦證據)。不推薦年齡>65歲、有嚴重的合并癥、PS評分>2分、神經認知功能受損的患者行PCI。PCI應在化放療結束后3周左右時開始,PCI之前應該行腦增強MRI檢查,如證實無腦轉移,可開始PCI。PCI的劑量為25 Gy,2周內分10次完成。

                (4)二線治療(圖12)

                ①一線治療后6個月內復發的ECOG PS評分0~2分患者:推薦選擇靜脈或口服拓撲替康化療(2A類推薦證據),也可推薦患者參加臨床試驗或選用以下藥物,包括伊立替康(2A類推薦證據)、紫杉醇(2A類推薦證據)、多西他賽(2A類推薦證據)、長春瑞濱(2A類推薦證據)、吉西他濱(2A類推薦證據)、替莫唑胺(2A類推薦證據)、環磷酰胺聯合多柔比星及長春新堿(2A類推薦證據)。ECOG PS評分2 分的患者可酌情減量或應用生長因子支持治療。

                ②一線治療后6個月以上復發患者:選用原一線治療方案。

                (5)三線治療

                推薦安羅替尼口服(1A類推薦證據)或納武單抗、帕博利珠單抗(2A類推薦證據)

                (6)老年SCLC患者的治療

                對于老年SCLC患者,不能僅根據年齡確定治療方案,根據機體功能狀態指導治療更有意義。如果老年患者有日常生活自理能力、體力狀況良好、器官功能相對較好,應當接受標準聯合化療(如果有指征也可放療),但因老年患者可能出現骨髓抑制、乏力和器官功能儲備較差的概率更高,所以在治療過程中應謹慎觀察,以避免過高的風險。

                2. 肺LCNEC患者的治療

                肺LCNEC的發病率低,占肺癌的3%,目前尚無統一的治療標準,推薦參考非鱗狀NSCLC的治療原則,內科治療可采用依托泊苷+鉑類方案治療(2B類推薦證據)。

                對于接受中、高發熱性中性粒細胞減少風險化療方案的患者,可考慮預防性使用重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)或聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)。

                五、隨訪

                (一)Ⅰ~Ⅱ期(初始治療為外科手術±化療或SBRT治療后)和可手術切除ⅢA期NSCLC R0切除術后,無臨床癥狀或癥狀穩定者。

                1. 前3年:3~6個月隨訪1次;吸煙情況評估(鼓勵患者戒煙);病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

                2. 第4、5年:1年隨訪1次;吸煙情況評估(鼓勵患者戒煙);病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

                3. 5年以上:1年隨訪1次;吸煙情況評估(鼓勵患者戒煙);病史、體格檢查;低劑量非增強胸部CT(2B類推薦證據)。

                (二)局部晚期NSCLC(不可手術的ⅢA期和ⅢB期)放化療后,無臨床癥狀或癥狀穩定者。

                1. 前3年:每3~6個月隨訪1次;吸煙情況評估(鼓勵患者戒煙);病史、體格檢查、胸腹部CT±增強(在 12 個月和 24 個月時最好進行增強掃描)。

                2. 第4、5年:6個月隨訪1次;病史、體格檢查、胸腹部CT±增強掃描。

                3. 5年以上:1年隨訪1次;病史、體格檢查、胸腹部增強CT(2B類推薦證據)。

                (三)Ⅳ期NSCLC患者全身治療結束后

                1. 無臨床癥狀或癥狀穩定者:每8~12周隨診1次;病史、體格檢查、胸腹部增強CT;伴有腦、骨轉移者需要復查腦MRI和全身骨掃描;參加臨床研究者,隨訪應遵循臨床研究方案進行。

                2. 臨床出現新的癥狀和(或)癥狀加重者:立即隨診,是否行CT、MRI檢查由臨床醫師決定(2B類推薦證據)。

        51871588633318019

                圖1 肺癌篩查的人群選擇

        24111588633318097

                注:LDCT:低劑量CT;NS:非實性結節;S:實性結節;PS:部分實性結節

                圖2 肺癌基線篩查出結節的管理流程

        6681588633318176

                注:LDCT:低劑量CT

                圖3 肺癌年度篩查管理流程及結節管理

        90931588633318254

                注:NSCLC:非小細胞肺癌;SCLC:小細胞肺癌;PET-CT:正電子發射計算機斷層掃描;EBUS:超聲支氣管鏡檢查術;EUS:超聲內鏡檢查術;對于高度懷疑Ⅰ期或Ⅱ期肺癌患者,應權衡活組織檢查風險和對治療方案制定的幫助,決定是否在手術前進行活組織檢查。除術中診斷困難或風險較高的情況外,臨床高度懷疑Ⅰ期或Ⅱ期肺癌手術前不需要活組織檢查。若在術前未獲得組織診斷,在肺葉切除、雙肺葉切除、全肺切除之前有必要術中診斷。若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據。根據患者個體情況,應選擇創傷最小且最高效率的活組織檢查方法。對于可手術患者,推薦支氣管鏡檢查和縱隔分期(縱隔鏡)于手術前及(或)手術中(在同一麻醉程序中)進行,不作為單獨步驟

                圖4 肺癌診斷流程圖

        11951588633318345

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;R0:完整切除切緣;R1:鏡下發現不完整切除切緣;R2:肉眼可見腫瘤殘余;有高危因素的患者可考慮輔助化療。高危因素包括低分化瘤(包括肺神經內分泌瘤,分化良好的除外)、血管受侵、楔形切除術后、腫瘤直徑>4 cm,累及臟層胸膜,淋巴結轉移情況未知(Nx)。以上因素獨立來看不一定為高危指征,在決定輔助化療時需要納入整體考量

                圖5 Ⅰ、Ⅱ期非小細胞肺癌治療流程圖

        24111588633318463

                圖6 多原發肺癌診治流程圖

        59341588633318527

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;T3侵犯為包括侵犯壁層胸膜(PL3)、胸壁(包括肺上溝瘤)、膈神經、心包壁;T4外侵包括侵犯橫膈、縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食管、椎體、隆突

                圖7 ⅢA期 N0~1非小細胞肺癌治療流程圖

        50391588633318619

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;T3侵犯:侵犯壁層胸膜(PL3)、胸壁(包括肺上溝瘤)、膈神經、心包壁

                圖8 ⅢA、ⅢB期N2及ⅢB、ⅢC期N3非小細胞肺癌治療流程圖

        17731588633318672

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;PS:功能狀態;SRS:立體定向放射外科;WBRT:全腦放療;SABR:立體定向消融放療;EGFR:表皮生長因子受體;ALK:間變性淋巴瘤激酶;TKI:酪氨酸激酶抑制劑

                圖9 Ⅳ期非小細胞肺癌治療流程圖

        83631588633318805

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;SCLC: 小細胞肺癌;PS: 功能狀態

                圖10 局限期SCLC治療流程圖

        77661588633318859

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;SCLC:小細胞肺癌;PS:功能狀態

                圖11 廣泛期SCLC 治療流程圖

        90561588633318913

                注:若未特別標注,所有推薦均為2A類推薦證據;SCLC:小細胞肺癌;PS:功能狀態

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